[发明专利]一种氨氯地平中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种氨氯地平中间体的制备方法，属于原料药合成技术领域。本发明将化合物1(2‑(2‑(2‑羟基乙氧基)乙基)异吲哚啉‑1,3‑二酮)、N‑O自由基催化剂、金属盐催化剂和第一有机溶剂混合，在氧化剂作用下进行氧化反应，得到化合物2；所述氧化剂为空气或氧气；将化合物2、酰氯化试剂和第二有机溶剂混合，进行酰氯化反应，得到化合物3；将化合物3、丙二酸单甲酯单钾盐、叔胺和第三有机溶剂混合，进行C‑酰基化反应，得到氨氯地平中间体。本发明提供的方法原料价廉易得，三废污染少，工艺安全性高，操作简便，易于工业化生产。

技术领域

本发明涉及原料药合成技术领域，具体涉及一种氨氯地平中间体的制备方法。

背景技术

氨氯地平为钙离子通道阻断剂，常用其苯磺酸盐作为原料药，具有降压作用，同时可用于心绞痛，临床上多用于轻度高血压的治疗。

4-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯(记为化合物4)是氨氯地平合成路线中的关键中间体，目前文献报道的方法有如下两类：

一、NaH路线：文献(Journal of Medicinal Chemistry,1986,29(9),1696-702)报道以2-(2-羟乙基)异吲哚啉-1,3-二酮在NaH存在条件下与4-氯-3-氧代丁酸乙酯反应生成目标产物4-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯(化合物4)，具体反应式如下：

该路线的明显缺陷是使用高危险性试剂NaH，NaH在接触空气尤其是潮湿空气的情况下，非常容易着火。因此，当大规模工业化生产时有很大的安全隐患，国内外使用此路线的厂家一般只选择1000L或更小的反应釜，且在阴雨天气停止生产，严重制约产能的提升，导致单位产品的车间成本居高不下。此外，反应结束淬灭过程会产生大量氢气，且放出大量的热，稍有不慎即会引发安全事故。该路线的另一缺陷是原料4-氯-3-氧代丁酸乙酯价格昂贵，且纯度常难以保证，反应后所得产物往往需要多次纯化才能保证最终产品氨氯地平的纯度，从而降低了纯品收率，增加了三废，提高了生产成本。

二、非NaH路线：韩国专利KP2011006795报道了制备2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙酸(记为化合物2)的方法，以2-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(记为化合物1)为原料，在2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(TEMPO)催化下以次氯酸钠为氧化剂制备得到产物2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙酸，具体反应式如下：

美国专利US6562983报道了不使用NaH制备4-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯(化合物4)的方法，2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙酸(化合物2)经由常规方法制备得到2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙酰氯(记为化合物3)，其再与2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(麦氏酸)反应，得到相应缩合产物，再用乙醇回流得到目标产物4-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯(化合物4)，具体反应式如下：

该路线的缺点是，在制备2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙酸(化合物2)时不可避免地产生大量含氯离子的废水，带来很大的环保压力。而且制备目标产物时利用到麦氏酸，价格昂贵；尤其是需要通过乙醇回流得到目标产物，工艺流程复杂，过量的乙醇与副产物丙酮(未在反应式中体现)混合物增加了溶剂的回收分离成本，也增加了后处理废水中的COD。