[发明专利]一种阿佐塞米中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种阿佐塞米中间体的合成方法，包括如下步骤：（1）催化磺化反应：将4‑氯‑2‑氟苯甲酸与氯磺酸在催化剂的作用下进行催化磺化反应，生成4‑氯‑2‑氟苯磺酰氯；（2）氨化反应；（3）酸化处理：将步骤（2）中氨化反应后的物质用酸液调节至pH值为酸性，然后抽滤、重结晶，干燥，得到所述4‑氯‑2‑氟‑5‑氨磺酰苯甲酸。本发明一种阿佐塞米中间体的合成方法，通过在磺化体系引入催化剂，降低磺化温度，分阶段加热推动反应进行，从而抑制异构体杂质的产生，本发明反应条件温和，可制备高品质的产品，收率优良，生产工艺流程简单方便，安全可靠。

技术领域

本发明涉及化工生产技术领域，特别是涉及一种阿佐塞米中间体的合成方法，具体说是涉及一种的合成方法。

背景技术

阿佐塞米是由德国宝灵曼公司（Boehringer Mamnheim）研制的苯磺酰胺类新型化合物（专利：DE1815922A1），属于髓袢利尿剂，主要通过抑制肾小管髓袢升支钠和氯的重吸收而产生利尿作用，临床上用于治疗心性水肿（充血性心力衰竭）、肾性水肿和肝性水肿，是一种长效利尿剂，口服效果和呋塞米基本等效，但比呋塞米起效慢而作用持久、平缓；如果静脉给药，则利尿作用比呋塞米强5.5-8倍；阿佐塞米对心、肝、肾性水肿或腹水有显著的消肿利尿、改善心功能、减少腹水的作用，是一种有效、耐受性良好的治疗药物。

阿佐塞米合成的重要中间体是4-氯-2-氟-5-氨磺酰苯甲酸（Cas：4793-22-0），由4-氯-2-氟-5-氨磺酰苯甲酸合成阿佐塞米的步骤如下：

因此，中间体产品的4-氯-2-氟-5-氨磺酰苯甲酸产量以及品质、纯度等的高低将直接影响最终产品阿佐塞米的产量和质量。

目前，4-氯-2-氟-5-氨磺酰苯甲酸的合成多以4-氯-2-氟苯甲酸为起始原料，经磺化、氨化进行制备，该工艺路线简单，能够适合工业化生产的需要。其合成反应如下：

现有技术中，有关4-氯-2-氟-5-氨磺酰苯甲酸的合成稍有文献报道，《阿佐塞米合成工艺的研究》在介绍阿佐塞米合成时，简要介绍了以2-氟-4-氯-苯甲酸与氯磺酸经磺化、氨化进行制备2-氟-4-氯-5-氨碘酰苯甲酸，该制备过程将2-氟-4-氯-苯甲酸与氯磺酸直接进行反应，反应生成的2-氟-4-氯-5-氨碘酰苯甲酸的收率低，仅为51.1％，且纯度也较低，这是由于反应过程中生成了副产物等杂质，影响产品的纯度和收率。另外，现有技术中的氨化反应以氨水为试剂，氨化过程中磺酰氯易水解，也降低了4-氯-2-氟-5-氨磺酰苯甲酸的产量和纯度。

因此，寻找一种有利的合成工艺来改善反应状况，抑制杂质的生成，获得高收率、高纯度的产品，并实现其工业化生产是非常有意义的，有着良好的经济和社会效益。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种阿佐塞米中间体的合成方法，能够解决现有合成方法存在的上述问题。

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种阿佐塞米中间体的合成方法，包括如下步骤：

（1）催化磺化反应：将4-氯-2-氟苯甲酸与氯磺酸在催化剂的作用下进行催化磺化反应，生成4-氯-2-氟苯磺酰氯；

（2）氨化反应：将步骤（1）中所得的反应液进行水萃灭，抽滤得到4-氯-2-氟苯磺酰氯粗品，所得4-氯-2-氟苯磺酰氯粗品与氨化试剂进行氨化反应；

（3）酸化处理：将步骤（2）中氨化反应后的物质用酸液调节至pH值为酸性，然后抽滤、重结晶，干燥，得到所述4-氯-2-氟-5-氨磺酰苯甲酸。

在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（1）中，所述催化剂的用量为0～200mol%。