[发明专利]作为DPP-4抑制剂的苯并六元环衍生物及其应用

说明书

本发明涉及作为DPP‑4抑制剂的苯并六元环衍生物及其应用。具体而言,本发明涉及Ⅰ所示化合物、含有Ⅰ式化合物的药物组合物及所述化合物在制备治疗DPP‑4相关疾病或抑制DPP‑4的药物中的用途：。

技术领域

本发明涉及药物化学领域；具体地说，本发明涉及新型的苯并六元环衍生物，其合成方法及其作为DPP-4抑制剂在制备糖尿病相关疾病的药物中的应用。

背景技术

1.糖尿病是一代谢性疾病，体内胰岛素的缺乏或是机体对胰岛素利用率下降导致血糖水平升高是这一疾病的主要特征。如果不加以治疗，糖尿病会对机体造成严重损害，例如心血管疾病、肾病、神经疾病、视网膜病变失明等。据2019年国际糖尿病联盟会(IDF)报道显示，2019年全球约4.63亿成人患糖尿病，预计到2045年，糖尿病患者可能达到7亿。仅中国大陆，2019年统计就约有1.164亿糖尿病患者(20-79岁)，大概占全球的1/4。糖尿病治疗周期较长，费用投入大，对家庭、国家经济及医疗体系都是沉重的负担。

2.糖尿病由其发病机制主要分为两类。第一类为Ⅰ型糖尿病，占5％-10％，主要是因为自身免疫性反应或遗传引起。第二类为Ⅱ型糖尿病，占90％左右,其病理机制主要是由胰岛素抵抗或分泌障碍导致的胰岛素缺乏，使得血糖，血脂的代谢出现异常。这也是糖尿病极易并发心脑血管、肾、眼底等微血管病变的原因。

3.对糖尿病的治疗临床上主要采用多种口服降糖药和胰岛素补充来延缓糖尿病进程。然而，这些方法有时无法达到预期治疗效果，且存在诱发低血糖、心血管疾病等副作用，对损伤的胰岛细胞也没有保护作用。随着对糖尿病的发病机制的深入了解，依据发病关键靶点作用机制寻找有效的降糖药物成为研究热点。

4.二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-4)是已经证明治疗Ⅱ型糖尿病的有效靶点,它能迅速降解肠胰岛素血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)等多种重要的肠促胰岛素，从而导致胰岛素分泌不足。因此，DPP-4抑制剂可以提GLP-1和GIP水平，促进胰岛素分泌，降低血糖。

5.临床试验表明，DPP-4抑制剂可以降低血糖水平，增加葡萄糖耐量,且没有出现体重增加和低血糖等副作用。目前，已应用于临床的DPP-4抑制剂有西格列汀、沙格列汀、维格列汀、阿格列汀和利格列汀等。DPP-4抑制剂已经是降糖药物市场的主导。

6.然而,目前所有上市的DPP-4抑制剂都处于专利保护期内，还有多种新型DPP-4抑制剂处于临床前研究阶段。

因此，本领域急需研发新型、高效、低毒性的DPP-4抑制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供具备全新结构的、高效、低毒、能够作为新型DPP-4抑制剂的化合物，包括所述化合物的药物组合物、所述化合物的制备方法以及所述化合物在制备预防或治疗DPP-4相关疾病的药物中的用途。

在第一方面，本发明提供通式Ⅰ所示化合物，或其药学上可接受的盐或前药，或其光学活性异构体或溶剂化物：

式中：

X选自CH₂、O、S、NH；

A是带有1-5个取代基的苯环，每个取代基独立的选自卤素、氰基、羟基、C_1-6烷基或被卤素、优选F，更优选1-5个F取代的C_1-6烷基、C1-6烷氧基或被卤素、优选F，更优选1-5个F取代的C_1-6烷氧基；

A环还可选自具有1-4个取代基的含氮、硫五元或六元饱和或不饱和杂环，各取代基独立选自卤素、氰基、硼酸基；

A杂环选自以下结构：

环B、C不同时存在，