[发明专利]苯并六元环衍生物及其应用

说明书

本发明涉及作为治疗肝纤维化的苯并六元环衍生物及其应用。具体而言,本发明涉及Ⅰ所示化合物、含有Ⅰ式化合物的药物组合物及所述化合物在制备治疗肝纤维化相关疾病及其药物中的用途。

技术领域

本发明涉及药物化学领域；具体地说，本发明涉及新型的苯并六元环衍生物，及其在制备肝纤维化相关疾病的药物中的应用。

背景技术

肝纤维化是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生的病理生理过程。其发生于各种肝脏损伤后的肝脏修复愈合过程中，而长期的纤维化就会发展成肝硬化。有调查显示，70％的慢性肝病患者多伴有肝脏纤维化，10年中25％肝纤维化进一步发展为肝硬化，其中5％可发展为肝癌。其中非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH))，是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)中进展最为迅速的一类疾病，是非嗜酒者发生的慢性肝炎。NASH组织学改变与酒精性肝病相似：脂肪变性，肝细胞损害，炎症细胞浸润，不同程度的纤维化，没有肝炎病毒感染；与单纯性脂肪肝最大的差别在于出现肝细胞损伤甚至纤维化，被认为是NAFLD一种进展性的亚型。NASH的发病常常与肥胖症、线粒体功能异常相关。此外，NASH与额外的心血管事件发生，肝脏及肿瘤相关的死亡率增加紧密相关。

肝脏纤维化的病变过程中，多种因素造成的肝脏损伤会招募多种免疫细胞，产生包括TGFβ在内的多种细胞因子，在多种细胞因子的作用下，纤维母细胞会转化成成纤维细胞，而活化的肝脏星形细胞是这部分成纤维细胞的重要组成成份。活化的肝成纤维细胞会产生多种细胞外基质，以促进损伤后“愈合”的发生，此时若能及时消除损伤的成因，则肝脏损伤痊愈，恢复正常功能；而若不能及时去除损伤的成因，肝脏反复发生损伤，会导致细胞外基质产生与分解的失衡，肝脏内纤维结缔组织异常沉积，肝组织呈现出纤维化，最终致使肝硬化乃至肝癌的发生。纤维化病理过程复杂，涉及很多机制。现在已证明肝纤维化是可逆的。对其中的任何一个过程进行干预都将对肝纤维化的逆转起到积极作用。

NASH及肝纤维化与肝脏的整体代谢失衡密切相关，目前众多与代谢相关的靶标正在被用于治疗NASH和肝纤维化。包括多种酶蛋白、细胞因子和受体类蛋白。在此过程中酶类分子靶点如AMPK、ACC、IBAT、ASBT、Ketohexokinase、Diglycerol Acyltransferase等，转录调节分子靶点如SREBP、CEBP等，受体拮抗类如Sphingosine 1-Phosphate Receptor、GLP-1Receptor、FXR、Mineralocorticoid Receptor等。

目前靶向肝纤维化的药物研发进展的如火如荼。通过Biomedtrack数据库查询，发现NASH伴随肝纤维化研发管线中共70余个药物，进入临床研究的药物有30多个，其中一半以上药物处于临床II期及以上。国外临床试验进展最快的主要药物分别有GFT505、LJN452和GS9674,均已完成II期临床研究，其中GFT505于2019年4月获得FDA突破性疗法认定(Breakthrough Therapy Designation)，还有多个药物处于I/II期临床研究中。

虽然国际上上跨国药企已将肝纤维化作为重点研发方向，加大相应研发力度。但是我国目前在肝纤维化的靶向治疗方面还刚起步，主要临床疗法还是以中药复方抗炎为主，因此急需新的靶向药物。

发明内容

本发明的目的在于提供具备全新结构的、高效、低毒、能够作为治疗肝纤维化的化合物，包括所述化合物的药物组合物、所述化合物的制备方法以及所述化合物在制备预防或治疗肝纤维化相关疾病的药物中的用途。

在第一方面，本发明提供通式Ⅰ所示化合物，或其药学上可接受的盐或前药，或其光学活性异构体或溶剂化物在制备预防或治疗肝纤维化的药物中的用途：

式中：

X选自CH₂、O、S、NH；