[发明专利]一种用于肿瘤放化疗协同治疗的纳米药物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种用于肿瘤放射性诊疗的纳米药物及其制备方法和应用，其由如通式(Ⅰ)所示的嵌段共聚物和前药组成，所述前药优选藤黄酸衍生物。其制备方法为：制备聚合所需大分子引发剂及单体，利用大分子引发剂引发单体进行聚合反应得到嵌段共聚物；通过酯化反应连接两个药物得到前药。所述共聚物负载前药后实现肿瘤的放化疗结合治疗。通过制备具有长循环时间以及极低正常组织摄取的聚合物体系，该嵌段共聚物可实现其在肿瘤内部的有效富集，结合所负载的前药，在肿瘤乏氧微环境中实现药物的有效释放及放疗增敏，有效抑制肿瘤生长。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种用于肿瘤放化疗协同治疗的纳米药物及其制备方法和应用，更具体涉及一种用于修饰药物的嵌段共聚物、藤黄酸药物的修饰方法及其用途等。

背景技术

癌症是由突变细胞产生的疾病，这种突变细胞具有无限增殖和逃避细胞凋亡的能力，最终导致肿瘤形成并侵入周围组织(也称为转移)。在当今社会，尽管大规模的金融和智力投资投入到预防和治疗癌症，癌症仍然是世界上威胁人类健康的疾病。因此，找到更好的癌症治疗方法来补充和改善目前的癌症治疗方法意义重大。

化疗是利用化学药物阻止癌细胞的增殖、浸润、转移，是一种全身性治疗手段。市场上现存的化疗药物可以分为烷化剂类、金属铂类、抗代谢类、抗生素类、植物提取类、激素类、单抗以及肿瘤辅助用药免疫刺激剂等。由于化疗药物的选择性不强，在杀灭癌细胞的同时也会不可避免地损伤人体的正常细胞，从而出现药物的不良反应。

放射疗法(RT)是一种有效的癌症治疗工具，并已广泛应用于当前的临床癌症治疗中。RT的治疗原理是高能电离辐射(如X射线和γ射线)直接与细胞DNA相互作用导致DNA损伤(DNA是决定放射生物学影响的主要目标)，或间接地，与水分子反应生成ROS(如超氧化物O₂^·-，过氧化氢H₂O₂，氢自由基H^·，羟基自由基HO^·和H₂O^·+)破坏DNA或其他细胞成分，诱导细胞凋亡和坏死。作为经典的癌症治疗方法，RT有其特定的优势，如无组织深度的限制。然而，RT的一些固有的缺点也限制了其长期的应用，它主要包括以下三个方面：1)用于杀死肿瘤的电离辐射可能会损害相邻正常组织，导致严重的毒副作用。2)在肿瘤微环境(TME)内的缺氧性质可能使肿瘤细胞耐辐射，最终导致肿瘤根除的失败。3)癌细胞内的抗氧化系统会通过淬灭过量的自由基起到破坏治疗的作用。以上这些缺陷降低了RT的效率。

高效放射增敏剂的开发已成为提高放化疗效果的最重要方法之一。小分子化学放射增敏剂中，亲电子化合物最有希望，因为辐射后选择性修复DNA损伤具有相对较高的生物安全性，例如尼莫拉唑、甘氨双唑钠(GS)和甲硝唑。硝基咪唑基官能化的纳米粒子已被广泛报道用于药物递送。由于低氧条件下的有效放射增敏能力和硝基咪唑化合物的缺氧触发结构转变，硝基咪唑修饰的纳米颗粒可同时实现放射增敏和将缺氧响应性药物递送至缺氧肿瘤。然而，由于生物利用度有限，特别是在肿瘤组织的缺氧区域，放疗的疗效仍需提高。

纳米药物应用了纳米技术协助治疗癌症，经过几十年的发展纳米粒子载药系统显示出了很多优点，包括：1)一般治疗药物为疏水性药物难溶于水只能低剂量进行输送，而纳米粒子可以以高剂量的状态输送治疗药物；2)在抵达靶向位点之前使药物保持其原有的药理活性，例如保护其免受胃酸或溶酶体等高酸性环境的破坏，从而延长药物在循环过程中的半衰期；3)可以针对细胞或组织以特定的方式递送药物，以便最大限度地提高治疗效果，减轻副作用；4)实现可控释放，包括释放量、释放时间，甚至可以实现按需释放来应对复杂的系统；5)可以同时递送多种类型的药物或诊断试剂进行联合治疗，具有克服多药耐药性和实时读出治疗效果的潜力。

发明内容