[发明专利]一种左炔诺孕酮的制备方法

说明书

本发明公开了一种左炔诺孕酮的制备方法，属于药物的制备加工技术领域。该方法以18‑甲基雌甾‑2,5(10)‑二烯‑3‑甲氧基‑17‑酮为起始原料，经炔化、水解两个步骤，制备得到本发明所述的左炔诺孕酮。本发明所述左炔诺孕酮的制备方法通过改进传统工艺的不足，反应条件温和，本发明方法总体的转化率高，操作简便，适于工业化生产，具有广阔的市场前景。

技术领域

本发明涉及药物的制备技术领域，具体涉及一种左炔诺孕酮的制备方法。

背景技术

左炔诺孕酮化学名为D(-)-17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮，是应用较广的一种口服避孕药。左炔诺孕酮可以抑制排卵并阻止孕卵着床，同时使宫颈黏液浓度增大，阻止精子前进，是当前国内外应用最广泛的紧急避孕药之一。左炔诺孕酮也可用于治疗月经不调，子宫功能性出血及子宫内膜异位症等。

现有的左炔诺孕酮合成方法主要有两种：

方法①以DL-18-甲基-4-雌烯-3,17-二酮为起始原料，在氢氧化钾存在下通乙炔反应，制备得到18-甲基炔诺酮其合成路线如下：

方法②以18-甲基雌甾-2,5(10)-二烯-3-甲氧基-17-酮为起始原料，用氢氧化钾与乙炔反应制备乙炔钾，再与起始原料进行炔化反应，再水解等到18-甲基炔诺酮，其合成路线如下：

以上两种合成路线，在反应过程中都会生成水，不利于炔化反应的进行，总体转化率都不高，不适合工业化生产。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种反应过程简单，条件温和，转化率高的左炔诺孕酮制备方法。

本发明的目的是通过以下方式来实现的：一种左炔诺孕酮的制备方法，该方法的制备路线如下：

具体包括如下步骤：

1)炔化反应：将18-甲基雌甾-2,5(10)-二烯-3-甲氧基-17-酮(1)溶于有机溶剂A中，加入有机碱A，控制温度-20～30℃通入乙炔，搅拌反应，反应结束后，加入酸溶液A中和，浓缩，加水水析，过滤，得到中间体2；

2)水解反应：将步骤1)中得到的中间体(2)溶于有机溶剂B，加入酸溶液B，-10～50℃反应，反应结束后，加碱B中和，浓缩，加水水析，过滤，得到粗品，粗品用有机溶剂C精制，干燥，得到左炔诺孕酮。

进一步，步骤1)中所述有机溶剂A为丙酮、丁酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯或环丁砜中的至少一种，其体积用量为底物18-甲基雌甾-2,5(10)-二烯-3-甲氧基-17-酮(1)的5～30倍；其中所述有机碱A为叔丁醇钾、异丁醇钾、异丙醇钾、乙醇钾、乙醇钠或甲醇钠中的一种，其重量用量为底物18-甲基雌甾-2,5(10)-二烯-3-甲氧基-17-酮(1)的1～5倍；其中所述酸溶液A为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸或甲酸的水溶液中的一种，其质量浓度为5～30％。

进一步，步骤2)中所述有机溶剂B为丙酮、丁酮、四氢呋喃或甲基四氢呋喃中的一种，其体积用量为底物中间体(2)的5～30倍；其中所述酸溶液B为盐酸或硫酸水溶液，其质量浓度为5～30％，其用量为底物中间体(2)的0.5～5倍；其中所述碱B为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、亚硫酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾水溶液中的一种，其质量浓度为5～30％。

进一步，所述有机溶剂C为甲醇、乙醇、丙酮中的一种。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

1、本发明的反应原料价廉易得。

2、本发明反应路线简短，运行成本低，操作简便，适合工业化生产。