[发明专利]巴洛沙韦新晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及多种巴洛沙韦(Baloxavir marboxil，式Ⅰ)的新晶型及其制备方法。与现有技术相比，本发明制备得到的新晶型具有溶解性好、引湿性小、工艺稳定、可操作性强、收率高、制备可重现性好，而且所得晶型稳定，适合医药开发等优点。

技术领域

本发明涉及化学医药领域，尤其是涉及一种可用于抗流感的巴洛沙韦的新晶型及其制备方法。

背景技术

巴洛沙韦(Baloxavir marboxil，式I所示)，是由日本盐野义制药 (Shionogi Co)发现，并由其与罗氏(Roche)共同开发，于2018年10 月24日获FDA批准用于治疗甲型、乙型流感病毒的药物，是FDA批准的第一个使用新机理的抗流感药物。该药物分子的结构如下所示：

到目前为止，有关巴洛沙韦的晶型，仅有原研专利WO2018030463A1报道了晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ。

该专利公布的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ的X-射线粉末衍射图如下：

另外，该专利中公布了巴洛沙韦晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射在2θ值为 8.6±0.2°、14.1±0.2°、17.4±0.2°、20.0±0.2°、24.0±0.2°、26.3±0.2°、29.6±0.2°和35.4±0.2°处存在特征峰。然而，公布的晶型Ⅰ的特征峰与谱图不完全一致。

本发明经过研究，得到新的巴洛沙韦晶型，称为晶型Ⅴ、晶型Ⅶ、晶型Ⅷ、晶型Ⅸ、晶型Ⅹ、晶型Ⅺ、溶剂化物Ⅻ。

附图说明

图1和2分别提供了巴洛沙韦晶型Ⅴ的XRPD图和DSC图。

图3和4分别提供了巴洛沙韦晶型Ⅶ的XRPD图和DSC/TGA图。

图5和6分别提供了巴洛沙韦晶型Ⅷ的XRPD图和DSC/TGA图。

图7和8分别提供了巴洛沙韦晶型Ⅸ的XRPD图和DSC/TGA图。

图9和10分别提供了巴洛沙韦晶型Ⅹ的XRPD图和DSC图。

图11和12分别提供了巴洛沙韦晶型Ⅺ的XRPD图和DSC图。

图13和14分别提供了1:2巴洛沙韦氮甲基吡咯烷酮溶剂化物Ⅻ的 XRPD图和DSC/TGA图。

发明内容

本发明的目的在于提供多种新的巴洛沙韦晶型以及各晶型的制备方法。这些晶型可以用本文所述的方法产生，并且基本不含其它晶型。术语“基本不含”是指另一晶型的含量为10％或更少，优选另一晶型为8％、5％、 4％、3％、2％、1％、0.5％或更少。

本发明的晶型可以通过X-射线粉末衍射(XRPD)分析、差示扫描量热 (DSC)谱、热重分析(TGA)、核磁共振氢谱(¹H NMR)来进行表征。

本发明的一个目的是，提供一种巴洛沙韦的晶型Ⅴ。

本发明提供的巴洛沙韦的晶型Ⅴ，其特征在于，其XRPD图中在2θ值为8.66±0.2°、9.02±0.2°、17.96±0.2°、22.48±0.2°、24.54±0.2°、31.64 ±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，本发明提供的巴洛沙韦的晶型Ⅴ，其特征还在于，其XRPD 图中还在2θ值为4.60±0.2°、17.50±0.2°、19.04±0.2°、20.46±0.2°、 21.46±0.2°、28.20±0.2°、30.26±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，本发明提供的巴洛沙韦的晶型Ⅴ，其特征还在于，其XRPD 图基本与图1一致。