[发明专利]烟酸核苷或烟酰胺核苷组合物、其还原衍生物及其用途

说明书

本申请涉及烟酸核苷或烟酰胺核苷组合物、其还原衍生物及其用途。提供了用于在皮肤和皮肤病症的治疗护理中使用的烟酸核苷(NAR)、烟酰胺核苷(NR)及还原的NAR和NR的衍生物以及含有其和/或烟酰胺核苷的还原衍生物形式的组合物。在一些实施例中，本发明涉及含有一种或多种NR、NAR、NRH或NARH衍生物或其前药或盐的药物组合物和化妆品组合物。在其他实施例中，本发明涉及使用一种或多种NR、NAR、NRH或NARH衍生物或其前药、溶剂化物或盐促进细胞和组织中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的细胞内水平增加以提高细胞和组织存活以及整体细胞和组织健康的方法。

本申请是申请日为2016年3月16日，申请号为201680022370.2，发明名称为“烟酸核苷或烟酰胺核苷组合物、其还原衍生物及其用途”的申请的分案申请。

技术领域

在某些实施例中，本发明涉及含有以下项的药物组合物和化妆品组合物：烟酰胺核苷(“NR”)的衍生物，包括1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-烟酰胺(“NR三乙酸酯”或“NRTA”)；烟酰胺核苷还原形式(“NRH”)的衍生物，包括1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酰胺(“NRH三乙酸酯”或“NRH-TA”)；烟酸核苷(“NAR”)的衍生物，包括1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-烟酸(“NAR三乙酸酯”或“NARTA”)；或烟酸核苷还原形式(“NARH”)的衍生物，包括1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酸(“NARH三乙酸酯”或“NARH-TA”)。在其他实施例中，本发明涉及使用以上化合物促进细胞和组织中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(“NAD+”)的细胞内水平增加以提高细胞和组织存活以及整体细胞和组织健康的方法。

背景技术

使用NAD+的酶在DNA修复过程中起一定作用。确切地说，聚(ADP-核糖)聚合酶(“PARP”)，尤其是PARP-1，由DNA链断裂激活并且影响DNA修复。PARP消耗作为腺苷二磷酸核糖(ADPR)供体的NAD+并且使聚(ADP-核糖)合成核蛋白如组蛋白和PARP本身。尽管PARP活性有利于DNA修复，但是PARP的过度激活可以引起细胞内NAD+显著消耗，从而导致细胞坏死。NAD+代谢对于基因毒性的表观敏感性已引起对抑制PARP作为改善细胞存活的方式的药理学研究。大量报告已显示PARP抑制增加遭受基因毒性的细胞中的NAD+浓度，从而导致细胞坏死降低。然而，仍然发生因毒性导致的细胞死亡，推测是因为细胞能够完成由基因毒性激活的凋亡途径。因此，即使在PARP抑制的情况下，大量的细胞死亡仍是DNA/大分子损伤的结果。此结果表明改善基因毒性中的NAD+代谢可以部分有效地改善细胞存活但是调节凋亡敏感性的其他参与者如sirtuin也可以在细胞对基因毒素的响应中起重要作用。

确定组织中化学毒性和辐射毒性的影响的生理机制和生化机制是复杂的，并且有证据表明NAD+代谢是细胞应激响应途径中的重要参与者。例如，已显示通过烟酰胺/烟酸单核苷酸过表达上调NAD+代谢能抵抗神经元轴突变性，并且目前已显示药理学上使用的烟酰胺能提供胎儿乙醇综合征和胎儿局部缺血模型中的神经元保护。这些保护作用可能归因于上调的NAD+生物合成，这增加在基因毒性应激过程中遭受消耗的可用NAD+库。此NAD+消耗由PARP酶介导，所述酶由DNA损伤激活并且可以消耗细胞NAD+，从而导致坏死性死亡。与上调的NAD+生物合成共同起作用的另一种增强的细胞保护机制是激活由sirtuin调节的细胞保护转录程序。