[发明专利]一种盐酸阿夫唑嗪中间体化合物

说明书

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种盐酸阿夫唑嗪中间体化合物Ⅰ及其制备方法，以1,3‑丙二胺代替盐酸阿夫唑嗪合成过程中常用的3‑甲氨丙腈，两个氨基活性一致，不存在选择性问题，副反应少，同时避免了氰基还原这一高温高压反应；利用该中间体制备盐酸阿夫唑嗪操作简便，成本低，且收率、纯度高，适合大规模工业生产。

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种盐酸阿夫唑嗪中间体化合物。

背景技术

盐酸阿夫唑嗪(alfuzosinhydrochloride)，即N-[3-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)甲氨基]丙基-四氢-2-呋喃甲酰胺盐酸盐，是一种喹唑啉衍生物，属α1-肾上腺素能受体拮抗剂，能高选择性地与前列腺、前列腺囊等的α1-受体竞争性结合，影响α1-受体介导的平滑肌收缩，减轻良性前列腺增生患者的排尿障碍，改善患者的生活质量。盐酸阿夫唑嗪由法国赛诺菲圣德拉堡公司研发，1988年在法国首次上市，目前已在全世界广泛用于治疗良性前列腺增生和高血压。其结构式如下：

盐酸阿夫唑嗪合成方法最早披露于美国专利US4315007中，以藜芦酸为原料，经硝化，还原，环合，氯化，氨解，得中间体2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉，与3-甲基氨基丙腈在异戊醇中反应生成N-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-N-甲基-2-氰乙基胺，然后在催化剂雷尼镍存在下氢化还原成胺，继而与四氢糠酸反应生成阿夫唑嗪，盐酸处理得盐酸阿呋唑嗪。该方法在雷尼镍催化氢化还原时，需要在70℃下施加80Kg压力，使得该方法不适合工业放大；并且阿夫唑嗪盐酸盐在乙醇和醚的混合物中重结晶，醚类溶剂多沸点低、易燃、易爆、安全性低，因此不适于荐工业化放大生产；使用剧毒的氰酸钾，对环境和人员均有不利影响。反应路线如下：

在随后的专利如US2007105880，WO2008114272、WO2007074364等都包含了氰基还原过程，需在高温高压条件下经金属(如铑、镍)催化才可，反应条件苛刻，对设备要求高、难以实现规模工业化生产。

A synthesis of[¹⁴C]alfuzosine hydrochloride.Journal of Labelledcompands and Radiopharmaceuticals,1983,20(11):1283-1286.同样使用剧毒的氰酸钾合成关键中间体6，7- 二甲氧基-喹唑啉-2，4-二酮，操作危险性大，同时对环境和人均造成一定影响。反应路线如下：

An improved and commercially viable process for the preparation ofAlfuzosin hydrochloride，Journal of Arkivoc,2007,13:41-46.同样报道了阿呋唑嗪的合成路线，具体如下：首先在硫酸催化下，2-四氢呋喃甲酸和甲醇发生酯化反应得2-四氢呋喃甲酸甲酯，然后与3-甲氨基丙胺反应得N-(3-甲胺基丙基)四氢呋喃-2-甲酰胺，继而与2-氯-4-氨基-6，7- 二甲氧基喹唑啉反应，酸化后得盐酸阿夫唑嗪。该方法中3-甲氨基丙胺虽然分别为伯胺和仲胺，但仲胺(甲氨基)空间位阻不大，因此两者活性相差无几，故在这一步反应选择性较差，多有副反应发生，进而影响产品质量和收率。反应路线如下：

CN101687859A以阿夫唑嗪为原料，与活化试剂反应制备二胺化合物N-[3-[(4-酰基/芳酰基取代的氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)甲氨基]丙基]四氢-2-呋喃甲酰胺，然后在N,N-羰基二咪唑的存在下，与2-四氢呋喃甲酸反应得阿夫唑嗪的游离碱，继而与酰化试剂反应以获得N-酰基阿夫唑嗪，水解得盐酸阿夫唑嗪。该过程以阿呋唑嗪为原料，但在合成阿呋唑嗪的过程中，仍然有氰基还原成氨基的步骤，同时用到易燃的雷尼镍催化剂，且在高温、高压条件下进行，因此对设备要求高，危险性较大，不宜工业化生产。