[发明专利]一种维生素K1的纯化工艺

说明书

本发明涉及一种维生素K1的纯化工艺，其方法包括以下步骤：步骤1，使用C18反相硅胶柱作为填料的DAC600制备色谱柱，甲醇和乙酸乙酯混合溶液为流动相，对合成得到的VK1粗品进行层析纯化；步骤2，步骤1收获的经过反相硅胶柱层析纯化的VK1进一步用正相层析硅胶作为填料，正己烷为流动相，对VK1进行层析纯化。

技术领域：

本发明涉及一种原料药的纯化方法，特别涉及一种维生素K1的纯化工艺。

背景技术：

维生素k1，英文名Vitamin K1，别名：植物甲萘醌；2-甲基-3-(3,7,11,15-四甲基十六-2-烯基)-1,4-萘醌，分子式C31H46O2，分子量450.71，结构式：

维生素k1为维生素类及矿物质缺乏症用药。

维生素K1注射液是2009版国家基本药物目录品种，主要用于各种维生素K缺乏引起的出血性疾病的治疗。在临床上应用于凝血酶过低症、维生素K1缺乏症、新生儿自然出血症的防治以及梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻等所致出血，香豆素类、水杨酸钠等所致的低凝血酶原血症。维生素还具有镇痛、缓解支气管痉挛的作用，对内脏平滑肌绞痛、胆管痉挛、肠痉挛引起的绞痛有明显的效果。维生素K1还可以用于多维食品和禽畜饲料的添加剂。

维生素k1原料药为黄色至橙黄色透明粘稠的液体。无臭或几乎无臭；遇光易分解。在氯仿、乙醚或植物油中易溶，在乙醇中略溶，在水中不溶，折光率为1.525～1.528。

2011年，第43期药品不良反应信息通报，表示维生素K1注射液存在严重过敏反应，提醒医务人员和患者要关注过敏反应的风险。数据分析显示，维生素K1注射液的安全风险除其本身外，还包括原料药中的杂质成分。

维生素K1的制备方法包括：

使用氧化银将未酯化的二氢维生素K1转化为维生素K1。

使用六硝酸联铵为催化剂对二氢维生素K1二甲醚的氧化去甲基化可制备维生素K1。

通过氧化二氢维生素K1碱金属盐制备维生素K1的方法。

使用碱金属氢氧化物皂化二氢维生素K1单乙酸酯或单苯甲酸酯，然后使用空气氧化。

日本专利公开(公开)212 142/1982公开了使用二乙酯代替单酯为原料。使用空气氧化制备维生素K1方法。

日本专利公开(公开)76854/1973公开了使用氧化银、氧化铅、二氧化锰、过氧化镍和二甲亚砜将二氢维生素K1氧化为维生素K1的方法

现有方法所得到的产物，可能产生的杂质包括：维生素K1顺式异构体杂质(杂质3)，溶剂残留，以及相关的过氧化产物或中间体，如β,γ-Dihydro Vitamin K1(杂质2)，Vitamin K1 2,3-Epoxide(杂质1)等。

对维生素K1的纯化问题是制备维生素K1原料药的难题，特别是如何去除上述杂质，现有技术报道极少。本发明人经过研究发现采用层析法有利于安全性的提高，但如何将其应用于工业化生产，仍需要探索。

层析法是利用不同物质理化性质的差异而建立起来的技术。层析系统由两个相组成：一是固定相，另一是流动相。当待分离的混合物随流动相通过固定相时，由于各组分的理化性质存在差异，与两相发生相互作用(吸附、溶解、结合等)的能力不同，在两相中的分配(含量比)不同，且随流动相向前移动，各组分不断地在两相中进行再分配。分部收集流出液，可得到样品中所含的各单一组分，从而达到将各组分分离的目的。常用的层析方法包括，凝胶层析，离子交换层析，高效液相层析(HPLC)，亲和层析等。