[发明专利]一种叠氮工艺制备磷酸奥司他韦的方法

说明书

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种叠氮工艺制备磷酸奥司他韦的方法，该方法为：首先将式(Ⅲ)化合物与叠氮钠和氯化铵反应，氮杂环开环，然后经过乙酰化，叠氮基团的还原，叔丁基的脱去，最后与磷酸成盐并经过纯化得到式(Ⅰ)所示的纯品磷酸奥司他韦。本发明不需要使用腐蚀性强的二烯丙基胺和昂贵的醋酸钯，减轻了企业成本。

技术领域

本发明涉及医药品制备领域，具体涉及一种叠氮工艺制备磷酸奥司他韦的方法。

背景技术

磷酸奥司他韦，是对付禽流感、甲型H1N1流感病毒和乙型流感病毒最常用，也是最有效的药物之一，能够极大地减轻流感并发症的发生。其作用机理是通过口服磷酸奥司他韦，在人体内代谢产生与病毒神经氨酸酶类似的物质，竞争性参与病毒繁殖过程，干扰病毒从被感染的细胞中释放，从而减少流感病毒的传播。

磷酸奥司他韦结构式(Ⅰ)所示：

目前合成磷酸奥司他韦的路线有很多，分为叠氮路线和非叠氮路线。

其中专利CN200880107628.4披露的从莽草酸为起始物料经过两步叠氮化工艺合成磷酸奥司他韦，其路线如下：

此路线经过一次叠氮化得化合物式(XI)，再与亚磷酸三乙酯成式(XII)环胺化合物，然后在3-戊醇即做反应物也做溶剂，三氟化硼乙醚做酸情况下开环得式(XIII) 磷酸酯化合物，式(XIII)在浓硫酸作用下脱去磷酸酯得化合物(XIV)，二次叠氮化得式(XV)，最后与三丁基膦反应还原叠氮基团，与磷酸成盐得式(Ⅰ)所示的磷酸奥司他韦。

此叠氮工艺的主要问题：两步叠氮工艺会产生大量的“三废”，增加企业环境治理成本；工艺会使用具有恶臭的亚磷酸三乙酯、挥发性毒性极强的三氟化硼乙醚和腐蚀性氧化锌极强的浓硫酸；部分步骤的反应时间过长，时间成本过高；收率仅为20％。

中国专利CN1759093(用于制备1,2-二氨基化合物的不使用叠氮化物的方法)披露的非叠氮工艺的路线如下所示：

中间体(Ⅲ)与二烯丙基胺开环得化合物(Ⅶ)，然后经过乙酰化，脱叔丁基，脱二烯丙基得到中间体(Ⅱ)，最后与磷酸成盐得式(Ⅰ)所示磷酸奥司他韦。但其步骤从中间体Ⅲ到成品Ⅰ要用到腐蚀性强的二烯丙基胺和昂贵的醋酸钯，容易使操作人员身体受到伤害，增加企业成本，而且很容易使重金属残留超标。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是一种叠氮工艺制备磷酸奥司他韦的方法，以克服现有技术中使用昂贵的醋酸钯和强腐蚀性的二烯丙基胺以及重金属超标的问题。

本发明所采用的技术方案是：

一种叠氮工艺制备磷酸奥司他韦的方法，合成路径如下：

包括以下步骤：

1)将式(Ⅲ)所示的中间体在溶剂中，与叠氮钠和氯化铵反应，氮杂环开环得到式(Ⅳ)所示的中间体；

2)将式(Ⅳ)所示的中间体在溶剂中，与醋酸酐反应，得到式(Ⅴ)所示的中间体；

3)将式(Ⅴ)所示的中间体在溶剂中，与三正丁基膦反应还原叠氮基团，得到式(Ⅵ)所示的中间体；

4)将式(Ⅵ)所示的中间体在溶剂中，经过酸处理，脱去叔丁基得到式(Ⅱ) 所示的奥司他韦游离碱；

5)式(Ⅱ)在溶剂中与磷酸反应成盐，纯化。

优选地，步骤1)中，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇中的一种或混合溶剂，反应温度为20-80℃。