[发明专利]C-核苷类似物以及用于合成瑞德西韦合成的含腈C-核苷类化合物的制备方法及其应用

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，具体而言，涉及C‑核苷类似物以及用于合成瑞德西韦合成的含腈C‑核苷类化合物的制备方法及其应用。该C‑核苷类似物的制备方法，包括在碱的作用下将化合物I与化合物II进行反应形成化合物III，其中化合物I、化合物II以及化合物III的结构式依次如下所示：以及其中，R₁选自‑CH₂‑芳香基或‑Si‑烃基，R₂和R₃分别各自独立地选自H和叔丁氧羰基中的任意一种，R_a和R_b均为R₁，R₅为H或者三甲基硅基。该方法的原料易得，且反应条件不用采用超低温，可以在常规温度下进行，反应条件易于实现，可以大规模工业生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体而言，涉及C-核苷类似物以及用于合成瑞德西韦合成的含腈C-核苷类化合物的制备方法及其应用。

背景技术

瑞德西韦(Remdesivir)是美国吉利德公司(Gilead)针对埃博拉病毒开发的一款药物，已完成Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，在动物体内及人体中是相对安全，目前尚未在任何国家或地区上市。瑞德西韦是一种新的核苷类似物，是一种RNA聚合酶抑制剂，它最初被研发用于对抗埃博拉病毒，而在 2019-nCoV的治疗中，瑞德西韦被认为是目前最具潜力的药物，目前在日本和美国在启动临床试验后以快速通道批准上市，其化学名为 (S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7- 基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸2- 乙基丁基酯，其结构如下所示：

目前瑞德西韦合成路线报道较少，其关键步骤是D-核糖酸内脂片段与杂环片段的连接。文献J.Med.Chem.2017,60,1648-1661以及 CN107074902报道了其相关合成。其合成路线如下所示：

但该路线涉及到两个难点，第一、杂环片段化合物2制备比较困难，并且化合物1和化合物2两部分对接时形成化合物3时，收率低，导致整体的合成效率非常低。文献报道，当化合物2中的X为溴时，收率为仅为 25％。第二、该工艺有两步反应涉及到超低温反应，需要在-78℃下反应，这个条件非常苛刻，工业化生产难度比较大。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供C-核苷类似物以及用于合成瑞德西韦合成的含腈C-核苷类化合物的制备方法及其应用。本发明实施例提供一种新的C-核苷类似物的制备方法，该方法的原料易得，且反应条件不用采用超低温，可以在常规温度下进行，反应条件易于实现，可以大规模工业生产。

本发明是这样实现的：

第一方面，本发明实施例提供一种C-核苷类似物的制备方法，包括在碱的作用下将化合物I与化合物II进行反应形成化合物III，其中，化合物 I可采用以下结构式所示化合物中的任意一种：

以及

化合物II的结构式如下所示：

形成的所述化合物III为以下结构式所示化合物中的一种：

以及

其中，R₁选自-CH₂-芳香基或-Si-烃基，R₂和R₃分别各自独立地选自H 和叔丁氧羰基中的任意一种，R_a和R_b均为R₁，R_c为烷基或取代苯基，R₅为H或者三甲基硅基。