[发明专利]一种达比加群酯甲磺酸盐及其制备方法在审
| 申请号： | 202010561029.2 | 申请日： | 2020-06-18 |
| 公开（公告）号： | CN111606885A | 公开（公告）日： | 2020-09-01 |
| 发明（设计）人： | 孙学喜;杨会来;毛杰 | 申请（专利权）人： | 安徽鼎旺医药有限公司 |
| 主分类号： | C07D401/12 | 分类号： | C07D401/12;C07D213/75;C07C309/04;C07C303/32;C07C257/20 |
| 代理公司： | 合肥正则元起专利代理事务所(普通合伙) 34160 | 代理人： | 韩立峰 |
| 地址： | 246000 *** | 国省代码： | 安徽;34 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 加群酯甲磺酸盐 及其 制备 方法 | ||
1.一种达比加群酯甲磺酸盐，其特征在于：由如下步骤制成：
步骤S1：将4-氨基苯甲脒二盐酸盐、甲苯、三乙胺、去离子水加入反应釜中，在转速为200-300r/min，温度为25-30℃的条件下，进行搅拌10-15min后，降温至温度在5-10℃的条件下，滴加氯甲酸正己酯，滴加速度为0.1-0.2L/h，进行反应1-2h，在温度为120-130℃的条件下，进行蒸馏去除甲苯和水，得到中间体1；
步骤S2：将3-(4-(甲基氨基)-3-硝基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯、乙醇、锡粉、浓盐酸加入反应釜中，在转速为200-300r/min，温度为95-100℃的条件下，进行回流反应30-40min，冷却至温度为25-30℃，加入氢氧化钠溶液至pH值为8-9，制得中间体2；
步骤S3：将氯乙酸加入乙酸乙酯中，进行搅拌至氯乙酸完全溶解，制得氯乙酸饱和溶液，将步骤S2制得的中间体2和乙酸乙酯加入搅拌釜中，在转速为200-300r/min，温度为25-30℃的条件下，进行搅拌并滴加氯乙酸饱和溶液，滴加速度为0.05-0.1L/h，滴加完毕后，升温至温度为60-70℃，进行反应2-3h后，加入碳酸钾，继续搅拌30-40min，制得中间体3；
步骤S4：将步骤S3制得的中间体3加入环己烷中，进行搅拌至中间体3完全溶解，制得中间体3饱和溶液，将中间体1、碘化钾、碳酸氢钾、四丁基碘化铵、环己烷加入反应釜中，在转速为200-300r/min的条件下，进行搅拌，并滴加中间体3饱和溶液，滴加速度为0.5-0.8L/h，滴加完毕后，在温度为40-45℃的条件下，进行反应2-3h后，在温度为85-90℃的条件下，去除环己烷，加入乙酸乙酯，在温度为70-80℃的条件下，进行反应1-1.5h，制得中间体4；
步骤S5：将步骤S4制得的中间体4和丙酮加入反应釜中，在转速为300-500r/min，温度为25-30℃的条件下，进行搅拌，至中间体4完全溶解后，加入甲磺酸，继续搅拌1-1.5h，制得达比加群酯甲磺酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种达比加群酯甲磺酸盐，其特征在于：步骤S1所述的4-氨基苯甲脒二盐酸盐、甲苯、去离子水、氯甲酸正己酯的用量比为2g：30mL：7g：20mL：1.85g。
3.根据权利要求1所述的一种达比加群酯甲磺酸盐，其特征在于：步骤S2所述的3-(4-(甲基氨基)-3-硝基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯、乙醇、锡粉、浓盐酸的用量比为5g：8mL：10g：20mL,浓盐酸的质量分数为36-38％，氢氧化钠溶液的质量分数为50-55％。
4.根据权利要求1所述的一种达比加群酯甲磺酸盐，其特征在于：步骤S3所述的中间体2、氯乙酸饱和溶液、碳酸钾的用量质量比为1：1.2：1。
5.根据权利要求1所述的一种达比加群酯甲磺酸盐，其特征在于：所述的中间体1、碘化钾、碳酸氢钾、四丁基碘化铵、中间体3饱和溶液的用量物质的量比为1：1.1：1.8：0.5：1.1。
6.根据权利要求1所述的一种达比加群酯甲磺酸盐，其特征在于：所述的中间体4和甲磺酸的用量物质的量比为1：1。
7.根据权利要求1所述的一种达比加群酯甲磺酸盐的制备方法，其特征在于：具体包括如下步骤：
步骤S1：将4-氨基苯甲脒二盐酸盐、甲苯、三乙胺、去离子水加入反应釜中，在转速为200-300r/min，温度为25-30℃的条件下，进行搅拌10-15min后，降温至温度在5-10℃的条件下，滴加氯甲酸正己酯，滴加速度为0.1-0.2L/h，进行反应1-2h，在温度为120-130℃的条件下，进行蒸馏去除甲苯和水，得到中间体1；
步骤S2：将3-(4-(甲基氨基)-3-硝基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯、乙醇、锡粉、浓盐酸加入反应釜中，在转速为200-300r/min，温度为95-100℃的条件下，进行回流反应30-40min，冷却至温度为25-30℃，加入氢氧化钠溶液至pH值为8-9，制得中间体2；
步骤S3：将氯乙酸加入乙酸乙酯中，进行搅拌至氯乙酸完全溶解，制得氯乙酸饱和溶液，将步骤S2制得的中间体2和乙酸乙酯加入搅拌釜中，在转速为200-300r/min，温度为25-30℃的条件下，进行搅拌并滴加氯乙酸饱和溶液，滴加速度为0.05-0.1L/h，滴加完毕后，升温至温度为60-70℃，进行反应2-3h后，加入碳酸钾，继续搅拌30-40min，制得中间体3；
步骤S4：将步骤S3制得的中间体3加入环己烷中，进行搅拌至中间体3完全溶解，制得中间体3饱和溶液，将中间体1、碘化钾、碳酸氢钾、四丁基碘化铵、环己烷加入反应釜中，在转速为200-300r/min的条件下，进行搅拌，并滴加中间体3饱和溶液，滴加速度为0.5-0.8L/h，滴加完毕后，在温度为40-45℃的条件下，进行反应2-3h后，在温度为85-90℃的条件下，去除环己烷，加入乙酸乙酯，在温度为70-80℃的条件下，进行反应1-1.5h，制得中间体4；
步骤S5：将步骤S4制得的中间体4和丙酮加入反应釜中，在转速为300-500r/min，温度为25-30℃的条件下，进行搅拌，至中间体4完全溶解后，加入甲磺酸，继续搅拌1-1.5h，制得达比加群酯甲磺酸盐。
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