[发明专利]一种达比加群酯甲磺酸盐及其制备方法

说明书

本发明公开了一种达比加群酯甲磺酸盐及其制备方法，通过4‑氨基苯甲脒二盐酸盐与氯甲酸正己酯发生酰胺制得中间体1，将3‑(4‑(甲基氨基)‑3‑硝基‑N‑(吡啶‑2‑基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯用锡粉和浓盐酸进行还原，将硝基还原成氨基，制得中间体2，将中间体2与氯乙酸反应合环制得中间体3，中间体3在碘化钾和碳酸氢钾的共同作用下与中间体1进行缩合，制得中间体4，中间体4与甲磺酸反应成盐，制得达比加群酯甲磺酸盐，本发明制备达比加群酯甲磺酸盐的制备方法制得的达比加群酯甲磺酸盐的产率高，且与现有制备方法相比，使用的原料多为价格较低的原料，大大降低了达比加群酯甲磺酸盐的生产成本。

技术领域

本发明属于化工医药制备技术领域，具体涉及一种达比加群酯甲磺酸盐及其制备方法。

背景技术

达比加群酯是新型口服抗凝药物,其抗凝疗效好、毒性低、耐受性好,药物不良作用少,服药期间对食物没有特殊要求,对服用剂量也没有强制要求,不需要进行凝血功能检测,受到广泛欢迎。达比加群酯甲磺酸盐是达比加群酯的前药,可有效改善达比加群酯在人体的吸收。

现有的达比加群酯甲磺酸盐制备工艺制备出的达比加群酯甲磺酸盐产率较低，且制备达比加群酯甲磺酸盐使用的原料价格较高，使得达比加群酯甲磺酸盐的制备成本大大提升，进而不利于市场推广。

发明内容

本发明的目的在于提供一种达比加群酯甲磺酸盐及其制备方法。

本发明要解决的技术问题：

现有的达比加群酯甲磺酸盐制备工艺制备出的达比加群酯甲磺酸盐产率较低，且制备达比加群酯甲磺酸盐使用的原料价格较高，使得达比加群酯甲磺酸盐的制备成本大大提升，进而不利于市场推广。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种达比加群酯甲磺酸盐，由如下步骤制成：

步骤S1：将4-氨基苯甲脒二盐酸盐、甲苯、三乙胺、去离子水加入反应釜中，在转速为200-300r/min，温度为25-30℃的条件下，进行搅拌10-15min后，降温至温度在5-10℃的条件下，滴加氯甲酸正己酯，滴加速度为0.1-0.2L/h，进行反应1-2h，在温度为120-130℃的条件下，进行蒸馏去除甲苯和水，得到中间体1；

反应过程如下：

步骤S2：将3-(4-(甲基氨基)-3-硝基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯、乙醇、锡粉、浓盐酸加入反应釜中，在转速为200-300r/min，温度为95-100℃的条件下，进行回流反应30-40min，冷却至温度为25-30℃，加入氢氧化钠溶液至pH值为8-9，制得中间体2；

反应过程如下：

步骤S3：将氯乙酸加入乙酸乙酯中，进行搅拌至氯乙酸完全溶解，制得氯乙酸饱和溶液，将步骤S2制得的中间体2和乙酸乙酯加入搅拌釜中，在转速为200-300r/min，温度为25-30℃的条件下，进行搅拌并滴加氯乙酸饱和溶液，滴加速度为0.05-0.1L/h，滴加完毕后，升温至温度为60-70℃，进行反应2-3h后，加入碳酸钾，继续搅拌30-40min，制得中间体3；

反应过程如下：

步骤S4：将步骤S3制得的中间体3加入环己烷中，进行搅拌至中间体3完全溶解，制得中间体3饱和溶液，将中间体1、碘化钾、碳酸氢钾、四丁基碘化铵、环己烷加入反应釜中，在转速为200-300r/min的条件下，进行搅拌，并滴加中间体3饱和溶液，滴加速度为0.5-0.8L/h，滴加完毕后，在温度为40-45℃的条件下，进行反应2-3h后，在温度为85-90℃的条件下，去除环己烷，加入乙酸乙酯，在温度为70-80℃的条件下，进行反应1-1.5h，制得中间体4；