[发明专利](E)-3-芳杂环基丙-2-烯酸衍生物及其制备和用途

说明书

本发明涉及一类(E)‑3‑芳杂环基丙‑2‑烯酸衍生物，还涉及其制备方法和制药用途。这类化合物是一类新的Nrf2激活剂，通过有效地激活Nrf2信号通路而产生抗氧化应激、抗神经炎以及增强线粒体功能和生物发生的作用，从而保护了神经细胞，可以用于治疗神经退行性疾病和脑卒中。此外，这类新的Nrf2激活剂还可以用于治疗自身免疫性疾病、糖尿病和肾病以及其它慢性疾病。

技术领域

本发明涉及一类新的Nrf2激活剂，这类化合物通过有效地激活Nrf2信号通路而产生抗氧化应激、抗神经炎以及增强线粒体功能和生物发生的作用，从而可以保护神经细胞，因此可以用于治疗多发性硬化症(MS)、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿氏病(HD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、弗里德赖西氏共济失调(FRDA)、脊髓性肌萎缩(SMA)、视神经脊髓炎(NMO)和脊髓小脑性共济失调(SCA)以及其它神经退行性疾病，也可以用于治疗脑卒中。此外，这类新的Nrf2激活剂还可以用于治疗自身免疫性疾病、糖尿病和肾病以及其它慢性疾病。本发明也涉及到这类化合物的制备方法。

背景技术

神经退行性疾病是一种尚不能治愈的疾病，这类疾病引起神经细胞进行性变性和/或死亡，从而导致记忆丧失和认知功能障碍或运动功能障碍。氧化应激、神经炎和线粒体功能障碍是神经退行性疾病的共同特征。阿尔茨海默氏病(AD)和帕金森病(PD)是最常见的两大神经退行性疾病，目前没有任何药物能够治愈AD和PD，甚至没有任何药物可以延缓AD和PD的进程，现有的治疗AD和PD的药物都只能改善AD和PD病人的症状。

多发性硬化症(MS)曾经一直被认为是自身免疫性疾病，因此以前治疗MS的药物都是免疫抑制剂，但后来富马酸二甲酯被发现且经临床试验证明具有治疗MS的效果，所以在2013年被批为治疗MS的新药。富马酸二甲酯治疗MS的成功在医药界引起了极大的兴趣，因为它是通过激活Nrf2信号通路而产生了抗氧化应激、抗神经炎以及增强线粒体功能和生物发生的作用，从而有效地保护了神经细胞，达到了治疗MS的效果。因此，Nrf2激活剂被认为能够延缓神经退行性疾病的进程，具有治疗这类疾病的光明前景(Brandes et al.ASNNeuro 2020，12(2)，1)。脑卒中也涉及神经细胞的损伤和死亡，因此Nrf2激活剂也被认为具有治疗此病的光明前景(Brandes et al.ASN Neuro 2020，12(2)，1)。目前，富马酸二甲酯又处于治疗神经退行性疾病肌萎缩侧索硬化症(ALS)的二期临床试验中(Vucic etal.Medicine 2020，99(6)，1)；而另一Nrf2激活剂RTA408(Omaveloxolone)已处于治疗神经退行性疾病弗里德赖西氏共济失调(FRDA)的II/III期临床试验中，且已经展示出令人鼓舞的结果：诱导了病人体内Nrf2信号通路，显著改善了神经系统症状和肌肉力量(Friedreich’s Ataxia News，updated Jan.16，2020)。WO2019042301(Zhao et al.)提供了一类新型的Nrf2激活剂，其中化合物I-25在MS动物模型(EAE模型)、AD动物模型、PD动物模型和脑卒中动物模型上都表现出很好的药效，展示一药治多病的可能。此外，Nrf2激活剂还被认为可以用于治疗自身免疫性疾病、糖尿病和肾病以及其它慢性疾病(Cuadrado etal.Pharmacol Rev 2018，70(2)，348)。据报道Nrf2激活剂甲基巴多索隆(Bardoxolonemethyl)已在治疗慢性肾病的三期临床试验中展现出积极结果，显著地改善了肾功能，延缓了肾病的进程，为慢性肾病患者带来了希望(Healio/Nephrology/Chronic KidneyDisease，Nov.27，2019)。

发明内容

本发明的第一方面提供式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，