[发明专利]一种氯化乙酰甲胆碱的无定形晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及药物晶型技术领域，具体涉及一种氯化乙酰甲胆碱的无定形晶型及其制备方法。所述氯化乙酰甲胆碱无定晶型的X射线粉末衍射图谱中，以2θ±0.2°表示，在2θ=20‑35存在无定形特征馒头峰。制备方法为：氯化乙酰甲胆碱粗品溶解于乙腈或者正丁醇，滴加乙酸乙酯、丙酮或者四氢呋喃得到氯化乙酰甲胆碱的无定形晶型。该无定形晶型具有更好的对湿稳定性，从而利于原料药的生产和质量控制。

技术领域

本发明涉及药物晶型技术领域，具体涉及一种氯化乙酰甲胆碱的无定形晶型及其制备方法。

背景技术

氯化乙酰甲胆碱又名醋甲胆碱，是一种白色极易吸湿的晶体，带有淡的死鱼气味，其分子式为C₈H₁₈ClNO₂。可激动M胆碱受体，对心血管系统的选择性较强，对胃肠道及膀胱平滑肌的作用较弱，它也可收缩支气管平滑肌，使支气管分泌增加。

氯化乙酰甲胆碱对水分非常敏感，容易吸湿结块或者潮解为液体，不利于储存。在原料药生产中由于该特性，，给生产带来了极大的不便，尤其是在精制过程中。同时在新版美国药典中(USP-43)原料药增加水分控制，要求控制在0.5％以下，对于氯化乙酰甲胆碱的生产控制及对湿稳定性提出更高要求。

现有文献中，CN 110950767 A揭露了一种氯化乙酰甲胆碱新晶型的制备方法，通过乙醇-乙酸乙酯混合溶剂结晶或者丙酮、乙腈、乙酸乙酯单一溶剂结晶，其研究结果显示在加速试验中稳定性更好。但是其主要针对产品的有关物质，在实际生产过程中发现该晶型依然容易吸湿成液体状，生产中很难进行离心、混合、包装等操作。该晶型对湿稳定较差，即使采用特殊包装材料如铝塑包装等，在长期稳定性中考察中水分检测一项依然不合格。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种氯化乙酰甲胆碱的无定形晶型及其制备方法，以解决现有技术中存在的氯化乙酰甲胆碱易潮解，水分易超标的问题。

本发明技术方案如下：

一种氯化乙酰甲胆碱的无定形晶型，所述氯化乙酰甲胆碱无定晶型的X射线粉末衍射图谱中，以2θ±0.2°表示，在2θ＝20-35存在无定形特征馒头峰。

优选地，所述氯化乙酰甲胆碱的无定形晶型的DSC图中，在236.34±2℃有吸热峰。

一种氯化乙酰甲胆碱的无定形晶型的制备方法，，所述方法包括以下步骤：

1)将氯化乙酰甲胆碱溶解于溶解溶剂中；

2)滴加结晶溶剂于所述步骤1)得到的体系中，析出固体后，降温析出晶体；

3)过滤，得到的滤饼干燥；

完成氯化乙酰甲胆碱的无定形晶型的制备。

优选地，所述步骤1)溶解溶剂为乙腈或正丁醇或其组合；溶解溶剂与氯化乙酰甲胆碱的液固比为1.8-3mL/g。

优选地，所述步骤1)的溶解的温度为45-55℃。

优选地，所述步骤1)溶解溶剂分两部分加入，首先加入氯化乙酰甲胆碱质量1-1.2倍的溶解溶剂，升温至45-55℃，再滴加入剩下的溶解溶剂。

优选地，所述步骤2)滴加的温度为45-55℃。

优选地，所述步骤2)滴加的结晶溶剂为乙酸乙酯或四氢呋喃或丙酮或其组合。

优选地，所述步骤2)的结晶溶剂与氯化乙酰甲胆碱的液固比为2-8mL/g。

优选地，所述步骤2)，降温至0-5℃搅拌2-4h析出晶体。

所述氯化乙酰甲胆碱的无定形晶型或权所述方法制备的氯化乙酰甲胆碱的无定形晶型的用途：用于制备心血管疾病药物中的用途。