[发明专利]一种DMXAA的制备方法

说明书

本发明涉及一种DMXAA的制备方法。包括两步化学反应，首先将3,4‑二甲基苯甲醛用发烟硝酸或浓硫酸/硝酸钾硝化得到3,4‑二甲基‑2‑硝基苯甲醛，然后与邻羟基苯乙酸直接反应得到5,6‑二甲基咕吨酮‑4‑乙酸(DMXAA)。本发明所提供的制备方法将现有合成路线大大缩短，反应条件温和，收率高，总收率达到50%以上。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种DMXAA的制备方法。

背景技术

5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)是由新西兰奥克兰大学肿瘤研究中心研制开发的一个抗肿瘤化合物(Rehman，F.；Rustin，G.Exp.Opin.Inv.Drugs 2008,17,1547-1551)，由于其诱导内皮细胞凋亡的能力而被分类为血管增生抑制剂，除了快速导致肿瘤血管凋亡，它也是一种有效的细胞因子诱导剂，尽管在III期临床试验中并未显示出疗效，但仍然是抗癌药物研究的重点化合物[Journal of Biological Chemistry,287(47),39776–39788]，并被作为重要中间体合成其他抗癌化合物(CN105906602A)。

5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)的合成有多种方法可供选择[EuropeanJournal of Medicinal Chemistry 37(2002)825-828]，以3,4-二甲基苯甲酸为原料引入硝基是其中一个容易放大的方法：

而以3,4-二甲基苯甲酸为原料，通过二溴化，然后与邻羟基苯乙酸缩合，环合，催化氢化制备(Tetrahedron Letters 2009，3945–3947)则将合成路线缩短为四步反应:

该方法也被用于DMXAA-Pyranoxanthone杂合体化合物的合成(CN107445970A)。

面临的问题需要用到危险的催化氢化反应和重氮化反应，路线长，操作繁琐。

发明内容

本发明提供一种抗癌药DMXAA的制备方法，以市售化学原料开始，经过两步反应就得到产物，反应条件温和，收率高。

本发明技术方案如下：

一种DMXAA(5,6-二甲基咕吨酮-4-乙酸)的制备方法，反应路径如下：

具体包括以下步骤：

1)将3，4-二甲基苯甲醛在反应溶剂和硝酸试剂的混合物中硝化反应得到3，4-二硝基-2-硝基苯甲醛粗品，里面含有少量4，5-二甲基-2-硝基苯甲醛和3,4-二甲基-5-硝基苯甲醛；

2)将3，4-二硝基-2-硝基苯甲醛粗品与邻羟基苯乙酸反应，生成5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸粗品。

优选地，所述步骤1)反应溶剂为二氯甲烷或浓硫酸或发烟硝酸或其组合。

优选地，所述步骤1)硝化反应温度为-5～50℃。

更进一步优选地，所述步骤1)硝化反应温度为-5～10℃。

优选地，所述步骤1)硝酸试剂为硝酸钾或发烟硝酸，3，4-二甲基苯甲醛与硝酸试剂的反应摩尔比为1：(1～10)。

进一步优选地，所述步骤1)3，4-二甲基苯甲醛与硝酸试剂的反应摩尔比为1：1.2。

优选地，所述步骤2)反应温度为0～150℃。

进一步优选地，所述步骤2)反应温度为110℃。

优选地，所述步骤2)3，4-二硝基-2-硝基苯甲醛与邻羟基苯乙酸的反应摩尔比为1：(1～10)。