[发明专利]载小分子药物的碳酸酯聚合物囊泡及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种载小分子药物的碳酸酯聚合物囊泡及其制备方法与应用，药物为亲水性带负电小分子药物；具有不对称膜结构的可逆交联生物可降解聚合物囊泡由聚合物自组装后交联得到；聚合物的分子链包括依次连接的亲水链段、疏水链段；疏水链段包括聚碳酸酯链段和/或聚酯链段。囊泡通过腔内的醋酸钙和药物培美曲塞在碱性缓冲液复合来装载药物；膜为可逆交联的生物可降解且生物相容性好的聚碳酸酯，侧链的二硫戊环类似人体天然抗氧化剂硫辛酸，外壳为PEG以及可靶向癌细胞的靶向分子，其有望成为集简易、稳定、多功能且可以很好的包载亲水性小分子药物等优点于一身的纳米药物系统。在此种方法下，可以利用该纳米药物系统有效的包裹许多带负电的亲水药物。

技术领域

本发明属于药物技术，涉及载药囊泡技术，具体涉及载小分子药物的碳酸酯聚合物囊泡及其制备方法与应用。

背景技术

小分子亲水性药物培美曲赛二钠在水溶条件下带负电，对于培美曲赛的包载，现有载药粒子具有载药量较低、容易泄露和暴释等问题。同时，脂质体包载药物粒径较大，被动靶向效果相对于聚合物囊泡纳米药物而言更差。现有主要装载阿霉素的梯度法（即柠檬酸梯度法，pH_inpH_out）无法对此类药物进行有效的装载。

发明内容

本发明公开了一种新的载药囊泡，为载小分子药物的碳酸酯聚合物囊泡及其制备方法与应用，可用于解决目前带负电亲水性小分子药物的体内循环时间短、生物利用度不高，有时会造成肾脏的毒副作用等问题，可以有效的提高药效，相比起临床用药具有剂量更低，肿瘤部位富集更强，毒副作用更小，循环时间更长等优势。同时采用聚合物囊泡纳米药物可以在其表面修饰多肽、叶酸、单抗等一系列靶向分子，在其所具有被动靶向效果的基础上再赋予其主动靶向的效果，增强抗肿瘤作用。此外，与目前的梯度装载法不同，本发明创造性在聚合物囊泡内腔增加钙离子，将对其药物的包封率和缓释以及解决泄露等方面产生有利的作用。

本发明采用如下技术方案：

载小分子药物的碳酸酯聚合物囊泡，其制备方法包括以下步骤，将碳酸酯聚合物溶液加入含有钙盐的弱碱性缓冲液中，搅拌后加入酸性缓冲液，得到弱酸性混合液；然后加入带负电的小分子药物，再经过震荡、透析，得到载小分子药物的碳酸酯聚合物囊泡。

本发明中，带负电的小分子药物为培美曲塞二钠。

本发明中，碳酸酯聚合物为非靶向碳酸酯聚合物，或者非靶向碳酸酯聚合物/靶向碳酸酯聚合物，即非靶向碳酸酯聚合物、靶向碳酸酯聚合物的混合物。这些聚合物及制备方法为现有技术。比如：

非靶向碳酸酯聚合物为PEG-P(TMC-DTC)，以TMC、DTC为原料，PEG为引发剂，聚合得到，具体制备方法包括如下步骤，在氮气手套箱内，依次称取MeO-PEG-OH、TMC和DTC，并溶解在二氯甲烷中，搅拌加入催化剂磷酸二苯酯（DPP，DPP/OH 摩尔比为10/1)；密封好放置40℃油浴中磁力搅拌下反应2天；三乙胺终止，冰乙醚中沉淀两次，抽滤，真空干燥后得到PEG-P(DTC-TMC)。