[发明专利]一种化学基因药物共载的靶向纳米递药系统及其制备方法

权利要求书

1.一种化学基因药物共载的靶向纳米递药系统，其特征在于：是由聚苯乙烯-聚二甲双胍(PMet)阳离子聚合物共载化学和基因药物，并采用具有CD44受体靶向性和肿瘤微环境透明质酸酶(HAase)敏感性的透明质酸-巯基(HA-SH)通过静电结合和硫醇化学交联共组装而成；

具体包括如下步骤：利用可逆加成-断裂链转移聚合RAFT聚合合成聚苯乙烯氯，再通过聚苯乙烯氯与二甲双胍的化学反应制备聚二甲双胍PMet；合成具有CD44受体靶向和肿瘤微环境透明质酸酶HAase敏感性能的透明质酸-巯基HA-SH；采用溶剂挥发-静电结合法制备共载化学和基因药物的聚二甲双胍PMet阳离子胶束，然后与透明质酸-巯基HA-SH通过静电结合和硫醇化学交联，制备出肿瘤微环境透明质酸酶触发变构-电荷翻转式化学/基因药物共载的靶向纳米递药系统；

其中聚二甲双胍PMet和透明质酸-巯基HA-SH的制备方法如下：

(1)聚苯乙烯氯的合成：将4-苯乙烯氯溶于有机溶剂A中，再加入4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸和偶氮二异丁腈，经液氮连续冻融-抽真空2-6次后，反应液在氮气保护下于60-110℃油浴聚合，磁力搅拌反应10-40h后，液氮猝冷以停止反应，加入有机溶剂A纯化沉淀反应液2-5次，真空干燥后得到聚苯乙烯氯；

(2)PMet的合成：将步骤(1)中得到的聚苯乙烯氯、二甲双胍与N,N-二异丙基乙胺溶于有机溶剂A中，在90～160℃油浴条件下反应2-5天，反应结束后，将上述反应产物转移至透析袋中用10-100mmol/L盐酸溶液透析2-5天，再用蒸馏水透析2-5天，冷冻干燥后得到PMet聚合物；

HA-SH的合成：将透明质酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺溶于浓度为10-30mmol/L，pH6.8-7.4PBS缓冲液中，反应1-4h活化透明质酸的羧基，然后加入胱氨二盐酸盐，室温条件下反应24-48h后用蒸馏水透析2-5天除去未反应物质，冷冻干燥收集；随后，上述产物溶解于蒸馏水中，在避光、磁力搅拌条件下加入过量二硫苏糖醇继续反应2-4h，反应液经蒸馏水透析2-5天、冷冻干燥后得到HA-SH。

2.如权利要求1所述的一种化学基因药物共载的靶向纳米递药系统，其特征在于：所述纳米递药系统中按重量记化学药物含量为8％-16％，基因药物含量为1％-5％。

3.如权利要求1所述的一种化学基因药物共载的靶向纳米递药系统，其特征在于：所述的化学药物包括阿霉素、紫杉醇、多西他赛、顺铂、奥沙利铂、吉西他滨和克唑替尼中的至少一种。

4.如权利要求1所述的一种化学基因药物共载的靶向纳米递药系统，其特征在于：所述的基因药物包括质粒DNA、siRNA、mRNA和反义寡核苷酸中的至少一种。