[发明专利]一种化学基因药物共载的靶向纳米递药系统及其制备方法

说明书

本发明涉及一种化学基因药物共载的靶向纳米递药系统及其制备方法，尤其是一种肿瘤微环境透明质酸酶触发变构‑电荷翻转式化学/基因药物共载的靶向纳米递药系统及其制备方法。其特点是：是由聚苯乙烯‑聚二甲双胍(PMet)阳离子聚合物共载化学和基因药物，并采用具有CD44受体靶向性和肿瘤微环境透明质酸酶(HAase)敏感性的透明质酸‑巯基(HA‑SH)通过静电结合和硫醇化学交联共组装而成。本发明不仅可以实现肿瘤的低毒、靶向、高效治疗，而且为抗肿瘤研究提供一项基于化学联合基因药物治疗肿瘤的新型多功能纳米载体及制剂应用策略。

技术领域

本发明涉及一种化学基因药物共载的靶向纳米递药系统及其制备方法，尤其是一种肿瘤微环境透明质酸酶触发变构-电荷翻转式化学/基因药物共载的靶向纳米递药系统及其制备方法。

背景技术

癌症已成为危害人类健康的最主要疾病之一。目前，化学药物治疗是临床治疗癌症较为广泛的手段。然而，化学药物通常具有毒副作用强，选择性单一和长期使用产生多药耐药等问题，因此单一使用化学药物，往往不能获得最佳疗效。目前，多种药物联合治疗受到越来越多的关注，尤其是化学药物与基因药物的联合治疗，以期达到不同治疗的机制互补、协同作用，从而提高抗肿瘤的效果。

将化学药物与基因药物组合后共同进行靶向递送，使其分别通过不同途径发挥药效，可以使二者达到微观水平上的协同作用，不仅可以提高各自的抗肿瘤疗效，同时还降低药物的毒副作用。然而，基因药物属于核酸类生物大分子，具有较强的亲水性并带有负电荷，与化学药物的物理化学性质截然不同。因此，为实现化学药物与基因药物联合治疗肿瘤的目的，需要开发一种新型的纳米载体，使其能够高效共载化学与基因药物，从而克服单一用药的局限性。

成为化学与基因药物共输送载体，必须具有两种功能：第一，作为基因载体，需要具备高效的基因凝聚能力，保护基因药物不被血清和核酸酶降解，同时应具有高的转染效率，即进入靶细胞后可以促进内涵/溶酶体逃逸，从而使基因药物尽快释放到细胞质中发挥作用；第二，作为疏水化学药物载体，需要具有有效的药物装载能力，使负载的化学药物进入靶细胞后再缓慢释放。

专利CN 109939241 A公开了一种双前药共组装纳米靶向给药系统及其制备方法，其中合成了具有胶束自组装特性的PMet阳离子聚合物前药用于水溶性药物二甲双胍的递送。将其进一步研究发现，PMet聚合物可以通过亲疏水相互作用对疏水化学药物进行物理包载；此外，因其含有大量的阳离子双胍基团，可与带有负电荷的核酸形成稳定的复合物进行基因药物的缩合和传递，并且可以触发“质子海绵效应”提高其内涵/溶酶体逃逸能力，从而进行基因转染。因此，本专利引用CN 109939241 A中PMet聚合物的制备方法，将其创新性应用于化学和基因药物的高效共载，使理化性质截然不同的两药集成于一个纳米体系，为有效的化学药物递送和基因药物转染提供保障。然而，阳离子载体在血液循环过程中更易被网状内皮系统(RES)清除，且易对正常组织产生毒性，使其在临床上的应用受到了极大的限制。因此，平衡化学/基因药物共递送纳米粒子血液循环的稳定性和两药在细胞中有效的释放仍是一种挑战。

基于肿瘤组织与正常组织存在的生理性差异，采用具有CD44受体靶向性和肿瘤微环境HAase敏感性的HA-SH与阳离子共载药纳米粒子通过静电结合和硫醇化学交联共组装，赋予纳米共递药系统血液共递药长效化、CD44受体靶向肿瘤组织，以及肿瘤微环境HAase触发载体变构-电荷翻转等特点，促进化学药物和基因药物共同靶向递送至肿瘤细胞以及从内涵/溶酶体逃逸在胞质内释放可以有效解决上述问题。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种化学基因药物共载的靶向纳米递药系统，针对协同治疗肿瘤的化学药物和基因药物在体内高效共递送的问题，提供了一种肿瘤微环境透明质酸酶触发变构-电荷翻转式化学/基因药物共载的靶向纳米递药系统，能够实现化学药物和基因药物在体内的靶向共递送以及胞内同步释放，为抗肿瘤提供了新办法；

本发明的目的之二是以提供一种上述靶向纳米递药系统制备方法。