[发明专利]检测基因位点突变的产品在制备预测或评估患者服用他克莫司后代谢情况的产品中的用途

说明书

本发明公开了检测CYP3A4 rs2242480和CYP3A4 rs4646437基因位点突变的产品在制备预测或评估患者服用他克莫司后代谢情况的产品中的用途。本发明通过测定221例肾移植患者CYP3A4 rs2242480、rs4646437位点的单核酸多态性(SNP)以及探讨临床联合用药情况，通过基因组学及统计学分析发现联用五酯胶囊(WZC)及CYP3A4 rs2242480‑rs4646437多倍型是影响他克莫司体内代谢的主要因素，从药物基因组学方面考虑TAC的个体化用药并制定出TAC的剂量预测方案，实现TAC安全、有效、经济、适当的个体化用药，为临床个体化给药和调整用药方案提供理论依据。

技术领域

本发明涉及生物检测技术领域，具体而言，涉及检测基因位点突变的产品在制备预测或评估患者服用他克莫司后代谢情况的产品中的用途。

背景技术

器官移植术是终末期肾病治疗的最终手段，近年来在国内外迅速发展，随着2015年《中国器官捐献指南》的发布，至2017年中国施行的肾移植手术已跃升至世界第二位。但是，器官移植术后的免疫排斥反应是导致器官移植失败的最主要原因。因此，合理选择免疫抑制剂成为预防术后器官移植排斥反应发生的关键。

他克莫司(tacrolimus,TAC)是钙调磷酸酶抑制剂家族，现已成为预防器官移植后免疫抑制的一线治疗药物，然而该药物在发挥疗效的同时，具有狭窄的治疗窗口和明显的药代动力学(PK)个体间和个体内差异。因此，临床使用必须通过治疗药物监测(TDM)仔细监测TAC的安全范围，以保证在发挥治疗效果最佳的同时可以减少移植排斥反应，避免TAC的副作用，如感染、PTDM(移植后糖尿病)。但由于TDM存在一定的滞后性，患者在检测前就由于血药浓度过低或过高而发生排斥反应，这对于移植术后早期的患者尤为危险。同时，他克莫司价格昂贵，移植患者应终生服用免疫抑制剂，以避免移植失败，这给患者造成了巨大的经济负担。因此，如果能从药物基因组学方面考虑TAC的个体化用药并制定出TAC的剂量预测方案，将有可能实现TAC安全、有效、经济、适当的个体化用药。

药理学和药物基因组学研究表明，据统计，20％-95％的药物处置及效应差异与遗传因素有关。CYP3A5和CYP3A4是在体内TAC代谢中起重要作用的酶，研究表明CYP3A4/5的基因突变是造成TAC临床疗效个体差异显著的原因之一。其中，CYP3A5基因多态性对他克莫司药代动力学的重要影响已非常明确。研究表明CYP3A5*3/*3型患者(CYP3A5非表达者)相较于CYP3A5*1/*3和 CYP3A5*1/*1(CYP3A5表达者)型患者拥有更高的血药浓度。CYP3A4基因多态性亦影响TAC的代谢，CYP3A4*1G(rs2242480)是目前所有CYP3A4单核酸多态性中突变频率最高的一个位点，在中国人中的突变频率约30.8％，解释了8.1～17.6％基因多态性对TAC的影响。CYP3A4 rs2242480对TAC药动学影响，目前研究尚存在分歧。CYP3A4 rs4646437是近年来刚发现的另外一个在东亚人群中突变频率较高的SNP位点，研究发现rs4646437与某些药物的代谢相关，但对TAC药动学影响，目前报道很少。由于遗传等因素的影响，TAC 的药动学特征存在较大的个体差异，为保证临床使用过程中血药浓度稳定处于治疗窗，针对各种影响血药浓度的因素，寻找安全有效，稳定提升TAC血药浓度的辅助用药有较大的临床意义。五酯胶囊是最早被批准用作肝脏保护剂的中药(TCM)，被发现可影响TAC代谢相关酶的活性，进一步影响TAC的代谢。目前，五酯胶囊被广泛用作移植患者TAC的增效剂，可大大缩小器官移植患者 TAC的用药剂量，达到缩减移植患者医疗费用的作用。

现有技术中监测评估他克莫司代谢情况的靶点和产品的准确度低，并且存在无法评估联用他克莫司增效剂，如五酯胶囊的情况。因此，需要找到一种新的预测或评估他克莫司代谢情况的靶点和产品来解决上述问题。

发明内容