[发明专利]一种喹啉异羟肟酸衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于医药领域，涉及一种喹啉异羟肟酸衍生物及其制备方法和应用。所述喹啉异羟肟酸衍生物为具有式Ⅰ所示结构的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物，或其前体药物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中，R1为取代的或非取代的烷基、烯基、炔基或芳香基；R2为含氮取代基；n＝1、2、3或4。本发明提供的化合物对于DNA甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶具有良好的抑制活性，且可有效抑制肿瘤细胞增殖，可作为先导化合物用于抗肿瘤药物研发。

技术领域

本发明属于医药领域，更具体地，涉及一种具有DNA甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶抑制活性的喹啉异羟肟酸衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

癌症是威胁人类健康的重大疾病，研发高效低毒的抗肿瘤药物迫在眉睫。肿瘤的发生和发展既与基因异常密切相关，也与表观遗传改变有着紧密的关系。DNA甲基转移酶(DNA methyltransferases，DNMT)和组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylases，HDAC)分别催化DNA的甲基化和组蛋白的去乙酰化，是表观遗传的重要调控方式。DNMT和HDAC是抗肿瘤药物研发的重要靶点，目前已有两个DNMT抑制剂(阿扎胞苷，地西他滨)和五个HDAC抑制剂上市，包括：伏立诺他(Vorinostat)，罗米地辛(Romidepsin)，贝利司他(Belinostat)，帕比司他(Panobinostat)，西达本胺(Chidamide)。

DNMT与HDAC分别通过促进DNA高甲基化和组蛋白低乙酰化使抑癌基因不能正常表达，且生理功能上联系紧密，在分子机制上具有互相增强的作用。DNMT和HDAC相互影响的分子机制强化了肿瘤细胞沉默抑癌基因的能力，也影响了DNMT抑制剂和HDAC抑制剂的抗癌效果。一方面，DNMT和HDAC生理上的协同机制使得单用其中一个靶点抑制剂时另一个靶点仍具有沉默抑癌基因的潜能；另一方面，DNMT抑制剂和HDAC抑制剂联合用药时具有良好协同效应。相比于联合用药，多靶点抑制剂可节约研发成本、减少毒副作用和药物相互作用、给药便利，因此针对DNMT和HDAC设计多靶点抗肿瘤药物有望降低耐药性，并得到治疗效果更好的抗肿瘤药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有DNMT和HDAC抑制活性的喹啉异羟肟酸衍生物及其制备方法与应用。

为了实现上述目的，本发明的第一方面提供一种喹啉异羟肟酸衍生物，所述喹啉异羟肟酸衍生物为具有式Ⅰ所示结构的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物，或其前体药物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：

其中，

R1为取代的或非取代的烷基、烯基、炔基或芳香基；

R2为含氮取代基；

n＝1、2、3或4。

根据本发明，优选地，R1取代基中，所述烷基为C₁-C₁₀的烷基，优选为C₁-C₅的烷基；所述烯基为C₂-C₁₀的烯基，优选为C₂-C₅的烯基；所述炔基为C₂-C₁₀的炔基，优选为C₂-C₅的炔基；所述芳香基选自苯基、五元芳香环基团、六元芳香环基团；所述五元芳香环基团优选为呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡咯基；所述六元芳香环基团优选为吡啶基和/或嘧啶基；所述取代的基团选自C₁-C₅的烷基、C₁-C₅的烷氧基、C₂-C₅的烯基、C₂-C₅的炔基、卤素(氟、氯、溴)、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、丙烯酰胺基、氰基。