[发明专利]一种卡培他滨中间体的工业大生产方法

权利要求书

1.一种卡培他滨中间体的工业大生产方法，具体技术方案如下：

Step1,K0的合成：

将将计量好的甲醇、丙酮放入反应釜中，开启反应釜搅拌和夹套冷冻水降温至0～5℃，缓慢加入计量好的浓硫酸；将D-核糖加入到反应釜中，保持反应釜内温度反应3～8小时，釜内温度升到20～28℃，搅拌反应20～28小时，冷却后滴加氢氧化钠溶；真空浓缩至干溶剂，加入水和二氯甲烷溶剂搅拌至分层，得到的有机相到蒸馏釜浓缩至干，得产品K0；

Step2,K1的合成：

将计量好的K0、三乙胺、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷加入反应釜中；开启冷盐水使反应釜内温降至10～20℃；分批次缓慢加入对甲苯磺酰氯，保持反应釜内温度在10～20℃，加完后保温10～30℃，反应2～3小时，反应结束；将得到的料进行酸洗、碱洗；静置分层；将得到的有机相放置于脱溶釜中把溶剂蒸干；加入二甲亚砜及乙酸乙酯溶剂溶解，得产品K1；

Step3,K2的合成：

将计量好的硼氢化钠、二甲亚砜和乙酸乙酯加入反应釜中；开启反应釜搅拌和夹套蒸汽；缓慢滴加K1，控制反应釜内温度在80～95℃；滴加完后，保温反应2～4小时；将反应液打入预先加入自来水的水解釜中，搅拌，加入二氯甲烷萃取分层；有机相浓缩至干得到产品K2；

Step4,K3的合成：

将计量好的水和K2加入水解反应釜中；加入浓硫酸,打开蒸汽使反应釜内温升至80～90℃，保温反应2～4小时；缓慢开启真空，保持反应釜微带真空-0.01Mpa～0.03Mpa下微真空蒸馏，反应釜温度保持在60～90℃，一边蒸馏一边反应，直到反应结束；缓慢用10％的液碱溶液调节PH为中性；开真空减压浓缩水；蒸干到不流为止，得到产品K3；

Step5,K4的合成：

将计量好的二氯甲烷和三乙胺打入反应釜中，再加入二甲氨基吡啶，降温；趁热将浓缩好的K3加入反应釜中；缓慢滴加计量好的高位槽的醋酐溶剂，保持反应釜内温度在10℃～20℃内，滴加完毕，保温反应2～4小时，反应结束；将水缓慢加入到反应釜中，静置分层；然后将得到的有机相依次转入酸洗、碱洗、干燥脱色、过滤和浓缩至干，加入异丙醇，开盐水降温到0～3度，随后结晶2～4小时，离心甩滤，得产品K4；

所述K0为1-甲基-2，3-二异亚丙基-D-核糖，K1为1-甲基-2，3-二异亚丙基-5-对甲苯磺酸基-D-核糖，K2为1-甲基-2，3-二异亚丙基-5-脱氧-D-核糖，K3为5-脱氧-D-核糖，K4为1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖。

2.如权利要求1所述的卡培他滨中间体的工业大生产方法，其特征在于：步骤Step1所述氢氧化钠溶PH8。

3.如权利要求1所述的卡培他滨中间体的工业大生产方法，其特征在于：步骤Step1所述K0的异丙叉基保护方法为丙酮和2，2-二甲氧基丙烷中的一种。

4.如权利要求1所述的卡培他滨中间体的工业大生产方法，其特征在于：步骤Step3在K2的还原中，采用加入乙酸乙酯、甲苯、环己烷其中一种低沸点溶剂进行回流冷却带走热量的方法。

5.如权利要求1所述的卡培他滨中间体的工业大生产方法，其特征在于：步骤Step4在K3的水解过程中，用加大水量稀释甲醇和丙酮，破坏反应平衡的方法代替蒸馏方法。

6.如权利要求1所述的卡培他滨中间体的工业大生产方法，其特征在于：步骤Step1投料前反应罐内需干燥无水，将计量好的甲醇、丙酮同时放入反应釜中。

7.如权利要求1所述的卡培他滨中间体的工业大生产方法，其特征在于：步骤Step3投料前反应罐内需干燥无水。

8.如权利要求1所述的卡培他滨中间体的工业大生产方法，其特征在于：步骤Step4投料前必须保证反应罐内清洁。