[发明专利]一种卡培他滨中间体的工业大生产方法

说明书

发明提出一种卡培他滨中间体的工业大生产方法，采用甲醇核丙酮同时加入的一锅煮的生产方法，节省能源、生产周期较短及提高收率的制备方法；采用在二甲亚砜或者吡咯烷酮中加入乙酸乙酯等低沸点溶剂进行回流冷却带走热量的方法；设计采用一边水解一边蒸馏的生产方法，把水解产生的甲醇及丙酮蒸馏出来，不断减少水中的甲醇及丙酮，使反应向K3进行，反应完全彻底的制备方法。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及抗肿瘤药物卡培他滨中间体的工业大生产方法。

背景技术

卡培他滨(capecitabine)是瑞士罗氏公司研制的5-氟尿嘧啶(5-FU)前体药物，商品名为希罗达，是一种核苷类抗癌药物，主要用于治疗乳腺癌和直肠癌，1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖(以下简称为K4)，K4是其合成过程中重要的中间体。K4主要有两种合成方法：第一种方法是以肌苷为原料，将5-位羟碘化、氢化，随后通过2’和3’位羟基的乙酰化，脱除次黄嘌呤，得到K4，总收率约30％；第二种方法是以D-核糖为原料，经甲基化、异丙叉基保护，5-位羟基对甲苯磺基保护、还原、水解和乙酰化得到K4，总收率约58％。综合成本，第二种方法较为经济，适合工业化生产，具体路线见反应路线图。

对于K4的合成，现有报道较多，但报道中的1-甲基-2，3-二异亚丙基-D-核糖(以下简称为K0)的甲基化、异丙叉基保护方法是分步进行的，先加入甲醇，反应一段时间后，再加入丙酮继续反应，因此工业生产过程中，实际生产时间较长，动力消耗较大，操作繁琐，产品K0收率低。本研究的目的是克服上述问题，设计采用甲醇核丙酮同时加入的生产方法，节省能源、生产周期较短及提高收率的制备方法。

对于K4的合成，现有报道较多，但报道中的1-甲基-2，3-二异亚丙基-5-脱氧-D-核糖(以下简称为K2)的还原中，直接用硼氢化钠或者硼氢化钾在溶剂二甲亚砜或者吡咯烷酮中进行，实际生产时由于反应剧烈，放热量巨大，生产难以控制，容易冲料，造成安全事故。本研究的目的是克服上述问题，采用在二甲亚砜中加入乙酸乙酯等低沸点溶剂进行回流冷却带走热量的方法，成功解决了上述问题。

对于K4的合成，现有报道较多，但报道中的5-脱氧-D-核糖(以下简称为K3)的水解过程中，由于此反应是一个水解平衡反应，原料K2水解出来的甲醇及丙酮，在酸的催化下，很容易与生成的K3发生反应，又转化为K2，达到反应平衡，因此工业生产过程中，此反应不彻底，造成产品收率低及成品K4的杂质含量高，质量差。本研究的目的是克服上述问题，设计采用一边水解一边蒸馏的生产方法，把水解产生的甲醇及丙酮蒸馏出来，不断减少水中的甲醇及丙酮，使反应向K3进行，反应完全彻底的制备方法。

目前生产存在以下问题

(1)对于K4的合成，现有报道较多，但报道中的K0的甲基化、异丙叉基保护方法是分步进行的，先加入甲醇，反应一段时间后，再加入丙酮继续反应，因此工业生产过程中，实际生产时间较长，动力消耗较大，操作繁琐，产品K0收率低。

(2)对于K4的合成，现有报道较多，但报道中的K2的还原中，直接用硼氢化钠或者硼氢化钾在溶剂二甲亚砜或者吡咯烷酮中进行，实际生产时由于反应剧烈，放热量巨大，生产难以控制，容易冲料，造成安全事故。

(3)对于K4的合成，现有报道较多，但报道中的K3的水解过程中，由于此反应是一个水解平衡反应，原料K2水解出来的甲醇及丙酮，在酸的催化下，很容易与生成的K3发生反应，又转化为K2，达到反应平衡，因此工业生产过程中，此反应不彻底，造成产品收率低及成品K4的杂质含量高，质量差。

发明内容

针对上述情况，本发明采用甲醇核丙酮同时加入的一锅煮的生产方法，节省能源、生产周期较短及提高收率的制备方法解决了上述问题1；采用在二甲亚砜中加入乙酸乙酯等低沸点溶剂进行回流冷却带走热量的方法，成功解决了上述问题2；设计采用一边水解一边蒸馏的生产方法，把水解产生的甲醇及丙酮蒸馏出来，不断减少水中的甲醇及丙酮，使反应向K3进行，反应完全彻底的制备方法解决了上述问题3。