[发明专利]一种达泊西汀中间体的生物合成方法

说明书

本发明提供一种达泊西汀中间体的生物合成方法，由化合物(2)作为起始原料，经生物酶催化转化为化合物(3)，在催化剂四丁基溴化铵和苄基三乙基氯化铵存在的条件下，化合物(3)与化合物(4)进行化学反应制备达泊西汀中间体化合物(5)，所述生物酶的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，其反应如下所示。本发明的合成方法解决了现有技术中达泊西汀中间体合成步骤多，合成工艺复杂等问题，提供了一种合成路线新颖，简单易行，具有降低生产成本、减少污染、产品收率高、产品纯度高，原料价廉易得以及适合于工业化生产等优点。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种达泊西汀中间体及其生物合成方法。

背景技术

达泊西汀(Dapoxetine)，化学名为:S-(+)-N,N-二甲基-a-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺，成品通常为其盐酸盐。达泊西汀的分子量：305.413；CAS登记号：119356-77-3(盐酸盐为：129938-20-1)；其结构式如下所示：

盐酸达泊西汀是一种强效的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，是目前唯一被批准用于治疗早泄的药物。盐酸达泊西汀作为一种按需服用药物，具有吸收迅速、起效快、半衰期短、体内清除速率快等特点。基于涉及全世界范围内16000名以上男性的临床试验，证明达泊西汀能够显著改善早泄(PE)的所有指标，包括增强射精控制能力、提高性生活满意度以及延长阴道内射精潜伏时间(IELT)，并且具有良好的耐受性。首次服用该药物，即可起效，在性生活开始前1-3小时服用即可，能够在体内迅速消除且副反应发生率低的特性使得达泊西汀是用于治疗早泄(PE)的理想药物。

达泊西汀的广阔市场前景吸引了国内外众多的科研工作者的兴趣，其合成方法自然也是科研工作者研究的重点。例如，专利号为CN 110078632A的发明专利提供了一种达泊西汀的合成路线，该路线如下：

由化合物(2)和化合物(3)作为起始原料，经相转移催化取代反应制得化合物(4)，化合物(4)经生物酶转化反应，制得达泊西汀中间体化合物(1)。但由于在第一步相转移催化取代反应时，残留的有机溶剂或者中间产物会对第二步酶催化反应时添加的生物酶有毒害作用，会降低酶活，影响催化效率，故在第二步反应前，需要完全去除第一步所添加的有机溶剂以及中间产物；另外，在酶催化反应时，反应时间达到十几小时，反应时间长；因此，对于该专利的生产方法成本高，不利于工业化生产。

因此需，要找到一种简单易行，能够缩短反应步骤，降低生产成本，适合工业化生产的合成路线。

发明内容

本发明的目的是提供一种达泊西汀中间体的生物合成方法，该合成方法简单易行，酶催化反应时间短，具有降低生产成本、减少污染、产品收率高、产品纯度高，原料价廉易得以及适合于工业化生产等优点。

本发明的技术方案如下：

一种达泊西汀中间体的生物合成方法，由化合物(2)作为起始原料，经生物酶催化转化为化合物(3)，在催化剂四丁基溴化铵和苄基三乙基氯化铵存在的条件下，化合物(3)与化合物(4)进行化学反应制备达泊西汀中间体化合物(5)，所述生物酶的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，其反应如下所示：

本发明化合物(2)经生物酶催化转化为化合物(3)的生物酶的氨基酸序列为SEQID NO.1，具体如下所示：