[发明专利]用于头颈鳞癌靶向治疗的多功能纳米颗粒及制备方法

说明书

本发明公开了一种用于头颈鳞癌靶向治疗的多功能纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：利用二氢卟吩e6结构中的羧基与聚乙二醇中含有的氨基结合，通过冷冻干燥的方式形成外壳结构，通过自组装与替拉扎明形成纳米颗粒，利用聚乙二醇的氨基与anti‑LDLR羧基可以反应生成最终产物。本发明能够解决现有技术的不足，提高诊疗试剂在头颈鳞癌中的富集率和荧光成像效果。

技术领域

本发明涉及癌症光诊疗试剂技术领域，尤其是一种用于头颈鳞癌靶向治疗的多功能纳米颗粒及制备方法。

背景技术

临床研究表明，低氧是几乎所有实体肿瘤的典型特征之一，肿瘤内的低氧微环境对治疗抵抗，特别是放化疗抵抗具有重要促进作用，并且肿瘤低氧与区域淋巴结转移以及患者预后密切相关。头颈鳞癌中也存在典型的低氧微环境，并且其与肿瘤临床分期，病理分级，淋巴结转移以及患者的生存期有密切联系。低氧能够诱导一系列的细胞学、生理学及分子生物学变化，进而改变细胞的正常增殖、凋亡及损伤修复等进程。因此，肿瘤微环境低氧这一因素被认为是包括头颈鳞癌在内多种实体恶性肿瘤产生化疗和放疗抵抗的主要原因，与肿瘤的治疗后复发、治疗效果差和不良预后直接相关。众所周知，低氧诱导因子1α(Hypoxia Inducible Factor 1α,HIF-1α)，作为一种低氧依赖的核转录蛋白，是肿瘤组织供氧和供能的中心调控因子，是肿瘤适应低氧微环境和诱导相关基因表达并克服缺氧这一不利因素的中间环节，同时参与下游多个靶基因表达的调控，成为研究肿瘤微环境低氧状态的重要靶基因。同时，细胞内低氧信号与炎症信号息息相关，通过交互调控共同促进头颈鳞癌进展，并且头颈鳞癌所处的低氧微环境可通过上调低氧诱导因子HIF-1α的表达增强癌细胞对放、化疗药物的耐受。然而，HIF-1α主要是在细胞核上表达，而不是在细胞膜表面，使其难以被药物直接靶向。因此，寻找肿瘤细胞表面特异性低氧靶点，实现头颈鳞癌靶向性，对于实现精准医疗具有重要意义。近期有研究表明在头颈鳞癌低氧区域中的细胞表面低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor，LDLR)呈现高表达，并且其表达量与患者预后密切相关。因此，LDLR可作为头颈鳞癌低氧相关的新靶点。此外，寻找针对低氧区肿瘤细胞具有特异性杀伤效果的新型抗肿瘤药物及治疗方案已成为现代药学迫切需要解决的问题。低氧环境下可被还原活化的抗肿瘤前药在近年来得到人们广泛的关注，其中，替拉扎明(TPZ)就是一类研究较为广泛的低氧选择性药物。该药可在肿瘤的低氧区域经生物还原代谢产生对低氧肿瘤细胞有特异性杀伤作用的物质；而在氧气供应充足的细胞中，还原反应无法发生，因而可使正常组织免受伤害，起到特异性杀伤低氧肿瘤细胞的作用。TPZ被证明可以作为拓扑异构酶的抑制剂，通过特异性的杀伤低氧区肿瘤细胞发挥抗肿瘤作用。此外，TPZ还可被用作放疗中的增敏剂，可以改变肿瘤细胞对放射的反应性，从而增加对肿瘤细胞的杀伤效应，提高肿瘤的控制率和治愈率。然而，虽然TPZ在临床试验中取得了明显的治疗效果，但是该化合物也存在一些缺陷，其中最主要的问题是其脂溶性较差，组织扩散能力不足，从而限制了其进一步临床应用。

另一方面，随着医学诊断与治疗向无损方向发展，光学技术在生物医学上展现出越来越大的潜力，光学诊断成像相比于其它医学诊断手段在肿瘤探测和生理监测上能获得更高的灵敏度和分辨率。光学成像通过对组织中的反射光、透射光、散射光，或者是组织被激发光激发后所产生的荧光(包括自体荧光和药物荧光)进行实时检测或成像实现对不同组织体的鉴别。肿瘤病状总是在组织或体液分子成分变化之后发生的，因此利用光学成像手段对组织进行鉴别和诊断还可以更早、更精确地诊断各种疾病。与传统的手术活检相比较，光学诊断成像作为一种非侵入式的组织病理分析方法，它能克服手术活检过程中可能引起的组织体生物化学性质的改变；与X光成像、电子计算机断层扫描成像和核磁共振成像等技术相比，它不仅能避免离子辐射，而且能实现病理的早期诊断，进而能为组织的病理分析提供实时、客观的诊断结果。因此，发展无辐射损伤、高分辨率的生物组织光学诊断成像技术，同时具有非侵入性、安全且能实时监测活体组织内部处于自然状态化学成分等特点是目前临床上肿瘤精确诊断的重要研究方向。