[发明专利]一种双齿噁唑啉手性配体的制备方法

说明书

本发明公开了一种双齿噁唑啉手性配体的制备方法，该方法使用简单、经济廉价的起始原料和有机合成试剂，通过对合成路线的合理设计并优化反应条件，方便并以高产率地制备获得式I‑1和I‑2所示的双齿噁唑啉手性配体：

技术领域

本申请属于有机合成技术领域，具体涉及一种双齿噁唑啉手性配体的制备方法。

背景技术

手性是自然界最重要的属性之一。自然界中构成生命体的基础物质核苷酸、氨基酸和单糖以及由它们构成的生物大分子核酸、蛋白质和糖类都具有独特的手性特征。许多物理、化学、生物功能的产生都起源于分子手性的精确识别和严格匹配，例如手性药物的手性对其生物应答关系等。在化学制药领域，药物化合物的手性直接关系到药物的药理作用、临床效果、毒副作用、药效发挥及药效时间等，例如不同的对映体表现出不同的活性(例如布洛芬)、一种对映体表现出活性而另一对映体则不具有活性(例如氯霉素)、两种对映体具有相反的活性(例如依托唑啉)、以及对映体表现出有毒或强副作用(例如反应停)。

大量的研究成果表明，每一个不对称反应的发现，都会促使一些新的手性药物走向市场，而手性药物的发展又促进着手性合成的发展。不对称催化合成是通过使用手性催化剂，把非手性原料转化为手性产物的方法。在不对称合成的诸多方法中，不对称催化合成是最理想方法，它具有手性增殖、高对映选择性、经济，易于实现工业化的优点，其中的手性实体仅为催化量。不对称催化合成所使用的手性催化剂，其由活性的金属中心和手性配体构成，而手性配体是影响反应立体选择性的关键因素。

发明人课题组的组员前期报道了一种锌催化的炔醇醚类底物与噁唑的[4+3]不对称催化环化反应，通过6π电环化途径，高立体选择性地获得2H-氮杂类化合物(Angew.Chem.Int.Ed.2020,59,1666–1673)，其中使用了一种新颖的具有大空间位阻的双齿噁唑啉类手性配体(式IA)，较之已经报道的PyBOX手性配体(式IB)能够在反应中显著地提高产物的对映体选择性。

然而，在该文献并未提及这种新颖而高效的双齿噁唑啉类手性配体(式IA)的制备方法。尽管一些典型的有机合成手段，例如经典人名反应已经被广泛应用于制备获得所需要的目标化合物，而发明人课题组基于目前所收到的反馈来看，有机合成领域的研究人员似乎在制备这类配体的过程中，仍然难以找到一种行之有效的合成策略，以保证配体的手性构型并以所需要的量来获得前述配体。基于此，发明人在本发明中，公开所述配体的全合成路线，并以期获得专利保护。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种双齿噁唑啉手性配体的制备方法，该方法使用简单、经济廉价的起始原料和有机合成试剂，通过对合成路线的合理设计并优化反应条件，方便并以高产率地制备获得所述双齿噁唑啉手性配体。

作为本发明的第一个方面，本发明涉及如下具有式I-1～I-2所示的双齿噁唑啉手性配体：

作为本发明的第二个方面，本发明提供了一种式I所示的双齿噁唑啉手性配体的制备方法，当Ar为苯基时，所述制备方法合成路线一如下：

其中，Ar表示苯基；

或者当Ar为2-萘基时，所述制备方法合成路线二如下：

其中，Ar表示2-萘基。

根据本发明前述的制备方法，所述合成路线一和/或二中，所述步骤一反应条件包括：式A化合物：式A-1的ArB(OH)₂:碳酸钠：四(三苯基膦)钯的投料摩尔比为1:2.5:5:0.01；反应温度为120℃；反应时间为12h；反应溶剂为H₂O/PhMe体积比为1:1的混合溶液；反应气氛为N₂。