[发明专利]一种注射用阿奇霉素制备方法

说明书

本发明涉及到一种注射用阿奇霉素的制备方法，其主要步骤为：阿奇霉素与适当比例的柠檬酸成盐，生成阿奇霉素柠檬酸盐溶液；另取部分柠檬酸与氢氧化钠中和，即为pH粗调溶液；将柠檬酸氢氧化钠溶液加入到柠檬酸阿奇霉素溶液中；最后取剩余量的柠檬酸配制成溶液，调节pH；补充注射用水至全量；除菌过滤；冻干；轧盖。本发明将注射用阿奇霉素中的辅料柠檬酸按照不同的作用分步骤加入，降低杂质的产生，增加了注射用阿奇霉素临床使用的安全性。

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体而言，本发明涉及一种注射用阿奇霉素制备方法。

背景技术

阿奇霉素(azithromycin)是红霉素A经酮基脂化、贝克曼重排、N－甲基化等一系列反应得到的十五元氮杂化合物，这种结构修饰阻碍了内部形成半酮缩醛，使其与红霉素相比，对酸稳定性更强，因而成为临床重点应用的一类抗生素，注射用粉针剂作为一线药物，应用更为广泛。因为阿奇霉素本身不溶于水，需要同酸反应成盐才能用于注射剂型，同时对酸、碱、热、氧化等因素较敏感等原因，使得该品种质量情况较其他类抗生素品种更为复杂。而要保障注射用粉针剂在临床使用安全，首先要保证药品的质量稳定、可靠。为此，针对目前国内已批准有盐酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、磷酸盐及门冬氨酸等14种不同酸根盐形式的注射用阿奇霉素剂型。对注射用阿奇霉素中有关物质进行考察，特别是结合不同工艺考察其杂质谱的差异，考察酸化成盐加速实验结果均显示:阿奇霉素-N氧化物和3'-去克拉定糖阿奇霉素为阿奇霉素氧化和酸降解物，其中酸降解物为主要降解形式。目前国家推行一致性评价，即质量与疗效与原研药相同，由于原研药制备工艺受专利保护，同时某些关键步骤保密，特别是对于多种阿奇霉素盐来说，如何与原研药的有关物质一致成为本领域技术难题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种注射用阿奇霉素的制备方法，用以解决现有技术中的注射用阿奇霉素制备过程中的工艺问题。

本发明提供了一种注射用阿奇霉素的制备方法，其制备主要步骤如下：

1)柠檬酸按照不同作用分别称量标记为柠檬酸1、柠檬酸2、柠檬酸3；

2)柠檬酸1与阿奇霉素反应生成阿奇霉素柠檬酸盐溶液；

3)柠檬酸2与氢氧化钠反应得pH粗调溶液；

4)将pH粗调溶液加入至阿奇霉素柠檬酸盐溶液中，混合均匀，得到溶液1；

5)将柠檬酸3加注射用水中溶解，即得pH调节溶液；

6)用pH调节溶液调节溶液1的pH至适当范围，即得溶液2；

7)将溶液2补充注射用水至全量；

8)过滤：除菌过滤；

9)灌装：按照装量精密分装，采用中硼硅玻璃管制注射剂瓶及冷冻用卤化丁基橡胶塞；

10)冻干：预冻：将分装后的溶液置于冻干机内，降温至-40℃，维持180min；

一次升华：温度由-45℃按照10℃/min升温至-5℃维持1800min；

二次升华：温度由-5℃按照30℃/min升温至45℃维持600min；

11)轧盖：采用铝塑组合盖进行轧盖。

根据本发明的一些优选工艺实施，将柠檬酸按照不同功能，分步骤加入，作用分别为增溶剂(柠檬酸投料量的质量百分比10％～30％的柠檬酸)，氢氧化钠中和剂(柠檬酸投料量的质量百分比40％～80％的柠檬酸)以及pH调节剂(柠檬酸投料量的质量百分比5％～10％的柠檬酸)；

根据本发明的一些优选工艺实施，柠檬酸与阿奇霉素成盐比例进行优化，优化阿奇霉素与柠檬酸比例为1:1～1.4:1；