[发明专利]一种稳定的头孢克洛颗粒药物组合物

说明书

本发明涉及一种稳定的头孢克洛颗粒药物组合物，属于药物制剂技术领域。本发明提供了一种稳定的头孢克洛颗粒药物组合物，本发明的技术方案是：一种头孢克洛颗粒药物组合物，单位剂量的组合物中含有：头孢克洛（以C₁₅H₁₄ClN₃O₄S计）6.5%~17.8%，二氧化硅1%~5%，填充剂65%~90%，粘合剂1%~5%，崩解剂1%~5%，所述百分比为质量百分比。

技术领域

本发明涉及一种稳定的头孢克洛颗粒药物组合物，属于药物制剂技术领域。

背景技术

头孢克洛由礼来实验室研发，为第二代头孢菌素，具有广谱抗菌的作用，其作用机理与其它头孢菌素相同，主要通过抑制细胞壁的合成达到杀菌作用。分别在美国、日本等国家上市，现已在包括中国在内的世界多个国家销售，商品名主要有Ceclor、希刻劳^®、Distaclor、kefral、keflor、口福乐等。目前在我国有干混悬剂、胶囊剂、片剂和颗粒剂等多种剂型销售。

根据日本盐野义公司公开的头孢克洛细粒剂IF文件和专利CN108743547A显示，头孢克洛对湿、热均不太稳定，在产品储存过程中会不同程度地出现含量明显下降、杂质升高的现象。药物含量是药物起效的关键指标，药物杂质是药物副作用和不良反应的重要来源，头孢克洛稳定性不佳的特点对药品的有效性和安全性带来了隐患。

CN103330685B和CN108743547A采用药物包合技术，利用包合物包裹主药的方式对主药头孢克洛进行处理，降低了药物降解的速度，但上述工艺采用药物包合技术需增加减压干燥等步骤，提高了工艺复杂度，增加了生产成本。

二氧化硅是药物制剂中常用辅料，根据辅料手册（R.C.罗，P.J.舍斯基，P.J.韦勒.药用辅料手册[M].北京：化学工业出版社，2005.）描述，在固体制剂中可作为助流剂和崩解剂使用，作为助流剂使用时推荐用量为0.1~0.5%。

CN201510905949.0提出了一种用较高比例（丁苯酞和二氧化硅的质量比为0.1-4:1，即二氧化硅在药物载药过程中最高占总重90.9%）、强吸附性的二氧化硅粉末作为药物载体吸收液体状的丁苯酞，解决了丁苯酞固体剂型成分复杂、载药量小、药物稳定性较差以及制备工艺繁琐复杂、耗时较长的问题，但是需选择高孔容的二氧化硅作为载体（如SYLOID®244 FP或CAB-O-SIL®M-5P），成本较高，且因高孔容二氧化硅粒径非常细、用量大时易形成高粉尘环境，产品生产时需关注粉尘爆炸的风险，对设备和操作有较高的防爆需求，同时对生产人员具有潜在呼吸道刺激乃至肺纤维化的风险。

CN201810929288公开了特定比例微粉化的二氧化硅、纳米化的二氧化硅与麦芽糊精的补强体系，利用二氧化硅具有改善药物引湿性的作用，改善了中药组合物的吸湿率，从而提高了药物稳定性；CN107213127B在说明书中提及“二氧化硅还能在一定程度上缓解山梨醇的吸湿性提高固体分散体的稳定性”。

发明内容

发明目的：针对现有技术的不足，提供一种稳定的头孢克洛颗粒组合物，为临床提供信得过药品。

在使用二氧化硅作为助流剂对头孢克洛颗粒处方研究时，意外地发现在明显超过推荐用量（0.1~0.5%）时，占组合物总重1%~5%的二氧化硅不但起助流作用，还对头孢克洛的稳定性有正面意义。

试验还发现，并非是通过二氧化硅的抗吸湿性特点来提高药物稳定性的。如试验例2所示：使用本专利实施例和对比例的裸露颗粒在高湿环境下放置，第47小时水分均接近4%；实施例产品含量和有关物质相对0月无明显变化，对比例产品含量呈下降趋势，有关物质相对0月呈上升趋势，表明实施例产品获得了意想不到的稳定性效果。