[发明专利]注射用托拉塞米的制备方法

说明书

本发明公开了一种注射用托拉塞米的制备方法，属于医药技术领域，该方法将托拉塞米溶液进行预冻，然后进行三级升华干燥，一级：温度0‑5℃，真空度90‑100mbar，保持4h；二级：温度8‑12℃，真空度300‑500mbar，保持3h，三级：温度8‑12℃，真空度50‑70mbar，保持6h，再进行解吸干燥。本发明提供的注射用托拉塞米的制备方法，通过对升华干燥工艺的改进，采用三级升华，控制每一级的真空度和保温温度以及升温速率，使得所得成品注射用托拉塞米的废品量显著降低，复溶时间降低，且所得注射用托拉塞米的稳定性佳，产品均一性优良。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种注射用托拉塞米的制备方法。

背景技术

托拉塞米，分子式C₁₆H₂₀N₄O₃S，是一种新型长效毗啶磺酰脲类利尿剂。1993年在欧洲、美国和日本等国家和地区上市，2003年于我国上市。主要用于治疗水肿性疾病，如充血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾脏疾病所导致的水肿，能够迅速利尿。10mg托拉塞米的利尿作用与20-40mg呋塞米相当，相较下，托拉塞米的心血管不良反应发生的概率更低，从药物经济学角度分析，托拉塞米能够缩短住院时间和总住院花费，与已广泛应用于治疗充血性心力衰竭和水肿的袢利尿药物呋塞米相较，托拉塞米具有临床和经济上的优势。

托拉塞米抑制亨氏袢对Na⁺和Cl^-的重吸收，而远端伸段不能完全代偿，进而产生排Na⁺和利尿的作用。虽然托拉塞米的利尿作用强，但排K⁺作用弱于其他袢利尿药，不会出现袢利尿药常见的不良反应——低血钾。上述的优点都使得托拉塞米成为了新一代的高效髓袢利尿剂，得以在临床上被广泛地推广使用。

为了提升注射用托拉塞米的储存的稳定性，目前常使用冻干的方法制备注射用托拉塞米，干燥后的药品十分稳定，便于长时间贮存，且内部形成多孔的海绵状，具有良好的复水性。如申请号为201710513464.6的中国发明专利，公开了一种注射用托拉塞米及其制备工艺，使用冷冻干燥的方法，于2.5-5h内全速降温至-40℃保温2-4h；真空度25Pa以下，4h内升至-20℃，保温4h；再在4h内升温至0℃，保温2h，4h内温度升温至20-25℃，保温2-4h，制备得到托拉塞米冻干粉针制剂。再如申请号为201611125793.5的中国发明专利公开了一种注射用托拉塞米冻干制剂冻干曲线优化的方法，-40℃，2h；-30℃，保持30min；-15℃，保持4h；-5℃，保持2h；10℃，保持1h；40℃解析干燥，保持2小时。但目前托拉塞米冻干制剂仍存在热稳定性差，以及复溶速度不够快的问题。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺陷，本发明所要解决的技术问题是：提供一种热稳定性强且复溶快的注射用托拉塞米的制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：注射用托拉塞米的制备方法，包括以下步骤：

步骤1、托拉塞米溶液进行预冻，得到预冻后的托拉塞米；

步骤2、预冻后的托拉塞米进行三级升华干燥，一级：温度0-5℃，真空度90-100mbar，保持4h；二级：温度8-12℃，真空度300-500mbar，保持3h，三级：温度8-12℃，真空度50-70mbar，保持6h，得到升华干燥后的托拉塞米；

其中，升华干燥过程中的升温速率为5-8℃/h；

步骤3、升华干燥后的托拉塞米进行解吸干燥，得到注射用托拉塞米。

本发明的有益效果在于：本发明提供的注射用托拉塞米的制备方法，通过对升华干燥工艺的改进，采用三级升华，控制每一级的真空度和保温温度以及升温速率，降低了废品量，使得所得具有良好的溶解性和优异的复溶性能，所得成品同时还具有良好的稳定性和均一性，在贮存和运输过程品质更加稳定，本发明提供的制备方法，重复性好，废品量低，易于实现工业化生产。