[发明专利]HIF羟化酶抑制剂的药物制剂

说明书

本发明涉及[(4‑羟基‑1‑甲基‑7‑苯氧基‑异喹啉‑3‑羰基)‑氨基]‑乙酸的药物制剂及其使用方法。

本申请是申请日为2014年6月5日、申请号为201480031209.2、发明名称为“HIF羟化酶抑制剂的药物制剂”的中国发明专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2014/041021的国家阶段申请，该国际申请要求2013年6月6日提交的美国临时专利申请第61/831,909号的优先权。该优先权申请的全部内容通过引用并入本文。

背景

本发明总体上涉及[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸的药物制剂。

如美国专利号7323475中所述，[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(或者本文中称为化合物A)是低氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶的强效抑制剂。HIF脯氨酰羟化酶抑制剂具有增加HIF稳定性和/或活性的用途，且具有特别是治疗和预防与HIF有关的紊乱，包括贫血以及缺血和缺氧相关紊乱的用途。

近期已发现化合物A暴露于光之后会分解。迄今为止，还没有教导提供化合物的必要光稳定性的化合物A的药物制剂。

概述

本发明通过提供包含[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、药学上可接受的赋形剂和有效量的光稳定剂的药物制剂，来满足提供化合物A和其它化合物的光稳定性的需要。在一个实施方案中，该药物制剂包含少于约0.2％w/w(基于活性药物成分(API)的量)的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸光降解产物。在另一实施方案中，光稳定剂阻挡波长范围为约200nm至约550nm的光。

在一个实施方案中，光稳定剂包含二氧化钛和至少一种额外的染料。在一个实施方案中，光稳定剂阻挡波长范围为约200nm至约550nm的光。在一个实施方案中，染料选自黑色染料、蓝色染料、绿色染料、红色染料、桔色染料、黄色染料及其组合。在另一实施方案中，染料选自红色染料、桔色染料、黄色染料及其组合。

在一个实施方案中，染料选自诱惑红AC(Allura Red AC)、诱惑红AC铝色淀(Allura Red AC aluminum lake)、氧化铁红、氧化铁黄、日落黄FCF、日落黄FCF铝色淀、靛蓝、靛蓝铝色淀及其组合。

在一个实施方案中，该药物制剂包含约20mg至约200mg的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。在另一实施方案中，该药物制剂包含约20mg、约50mg或约100mg的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。

在一个实施方案中，固体剂型包含该药物制剂，且固体剂型选自胶囊、片剂、珠剂(bead)、颗粒剂、球剂(pellet)、锭剂(lozenge)、丸剂或胶。在另一实施方案中，该固体剂型是片剂。在另一实施方案中，该固体剂型是胶囊。

本发明提供包含[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、药学上可接受的赋形剂和有效量的光稳定剂的片剂。在一个实施方案中，该片剂包含片芯和包衣。在一些实施方案中，将光稳定剂混入片剂或片芯。在其它实施方案中，片芯包含[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸和药学上可接受的赋形剂，且包衣包含光稳定剂。

在一个实施方案中，包衣是以基于片芯的重量约3％w/w至约8％w/w的量存在于片剂中。在另一实施方案中，片芯包含约22％w/w至约28％w/w的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(基于片芯的重量)。在又一实施方案中，药学上可接受的赋形剂包含一水乳糖、微晶纤维素、聚维酮(povidone)、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。