[发明专利]一种稳定的重组人干扰素α1b滴眼液及其生产方法

说明书

本发明公开了一种稳定的重组人干扰素α1b滴眼液及其生产方法。该滴眼液由重组人干扰素α1b、保护剂和渗透压调节剂和水组成。本发明的重组人干扰素α1b滴眼液，可用于治疗眼部病毒感染性疾病，包括单纯疱疹性眼病：如眼睑单纯疱疹、单疱性结膜炎、角膜炎(树枝状，地图状，盘状，实质性角膜炎)、单疱性虹膜睫状体炎)，带状疱疹性眼病：如眼睑带状疱疹、带状疱疹性角膜炎、巩膜炎、虹膜睫状体炎，腺病毒性结膜角膜炎、流行性出血性结膜炎；本发明的滴眼液，除了活性物质外，虽然只添加了一种保护剂和一种渗透压调节剂，但是2～8℃避光保存下可保存至少24个月，取得了很好的长期保存稳定性。

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种稳定的重组人干扰素滴眼液及其生产方法。

背景技术

干扰素是一种最初由动物机体产生，具有广谱抗病毒、抗增殖与免疫调节作用的细胞因子类蛋白质药物，根据其产生部位与作用机理的不同可以分为α、γ、β三大的类型，而每种大的类型又可分为若干小的亚型，在几种大的类型中，α型是应用最广的一种，目前临床应用的此型干扰素主要包括干扰素α2a、干扰素α2b、干扰素α1b等。1980年，国外科学家先后从欧洲和美国人体内克隆出干扰素α2a和干扰素α2b的基因，并在大肠杆菌中重组表达，使其作为药物用于临床治疗成为可能。1981年，侯云德院士利用现代分子生物学技术，从健康中国人脐带血白细胞中克隆出了α1型干扰素的基因，后来被国际干扰素命名专业委员会命名为α1b。重组人干扰素α1b和重组人干扰素α2b存在本质区别：虽然都是蛋白质，重组人干扰素α1b是由166个氨基酸残基组成的单链多肽，分子量理论值为19.4KD±1.9KD；而重组人干扰素α2b是由165个氨基酸残基组成的单链多肽，分子量理论值为19.2KD±1.9KD；它们一级结构差一个氨基酸，这也导致了它们有系列的差别。源自中国人基因的干扰素α1b后来被证明是中国人最主要的抗病毒型别。在多种病毒感染的研究中，都发现中国人受到病毒感染后，人体出现最早和产生量最大的抗病毒物质就是干扰素α1b。大量临床实践表明，重组人干扰素α1b最适合中国人使用，不良反应明显低于源自西方人的重组人干扰素α2a和重组人干扰素α2b。

重组人干扰素α1b具有广谱抗病毒作用，它与细胞表面受体结合，通过一系列中间代谢使多种胞浆酶激活，这些酶可抑制病毒在细胞内繁殖，干扰病毒核酸及蛋白的合成。干扰素还能抑制T细胞、B细胞功能，激活巨噬细胞和NK细胞，促进杀伤性T细胞的作用，因此达到抗病毒的作用。

眼部病毒感染性疾病是受病毒致病原感染眼部而引起的炎症，致病原最常见的是单纯疤疹病毒，带状病毒次之。临床上主要分为以下几种疾病：①单纯疱疹性眼病：是由单纯疱疹病毒(herpes simplex virus,HSV)感染眼部所引起，包括如眼睑单纯疱疹、单疱性结膜炎、角膜炎(树枝状，地图状，盘状，实质性角膜炎)、单疱性虹膜睫状体炎等。②带状疱疹性眼病：是由带状疱疹病毒(varicella-zoster virus，VZV)感染眼部所引起，包括如眼睑带状疱疹、带状疱疹性角膜炎、巩膜炎等。③腺病毒性结膜角膜炎。④流行性出血性结膜炎，俗称红眼病。

目前，眼科病毒性角膜炎、病毒性结膜炎等病毒感染的眼病患者非常多，目前市场上的滴眼液品种很多，但多为抗菌素的滴眼液，抗菌素的滴眼液只对细菌感染有效。针对病毒性感染的眼病，有效的抗病毒滴眼液较少。干扰素具有广谱抗病毒、抗肿瘤、调节机体免疫功能的作用，是已经被学者公认的具有良好抗病毒疗效的药物。

干扰素的水溶液存在长时间保存不稳定的问题。CN1724567A公开了一种稳定的重组人干扰素α1b水溶液，其助剂包括氯化钠、枸橼酸、十二水磷酸氢二钠和人血白蛋白，其中氯化钠的优选范围为6.5-7.5g/L。CN101214224A公开了一种重组人干扰素注射剂，其用琥珀酰明胶和吐温80代替人血白蛋白作为稳定剂。CN109010803A公开了一种重组人干扰素α2b滴眼液及其制备方法，其辅料包括玻璃酸钠、组氨酸、依地酸二钠、吐温80、抑菌剂及氯化钠。

眼部是人体最敏感的器官之一，施用于眼睛的滴眼液中的滴眼液，在保证溶液长期稳定的前提下，应尽量少添加化学物质，减少对眼睛的刺激。