[发明专利]一种天然产物白藜芦醇二聚体双磷酸酯衍生物的制备方法

说明书

本发明属化学合成技术领域，具体涉及天然产物白藜芦醇二聚体双磷酸酯衍生物的制备方法，本发明以草酰氯为原料，通过两步缩合反应得到关键中间体3,3’,5,5’‑四甲氧基二苯基乙二酮3，再经Wittig反应、保护基脱除以及Nazarov环合反应得到3‑芳基取代茚骨架结构化合物6，然后经磷酸酯化、脱除甲基共七步反应得到白藜芦醇二聚体双磷酸酯衍生物。本发明反应条件温和，原料廉价易得，后处理简单，步骤简洁，收率较高。

技术领域

本发明属化学合成技术领域，具体涉及天然产物白藜芦醇二聚体双磷酸酯衍生物的制备方法，本方法能提高天然产物白藜芦醇二聚体双磷酸酯衍生物产物收率，降低成本和耗材，达到高效合成的效果。

背景技术

现有技术公开了骨质疏松(Osteoporosis，OP)是一种以低骨量和骨组织微结构破坏为特征，导致骨质脆性增加和易于骨折的全身性骨代谢性疾病。该疾患常见于老年人及绝经期妇女。据卫生部门的调查表明：我国现有7000万名骨质疏松症患者，预计到2050年将增加到2.21亿，将占全球患者的一半以上；医学界已将防治骨质疏松与治疗高血脂、高血压放在同样重要的位置。目前，对于骨质疏松的治疗仍以预防为主；临床实践治疗骨质疏松的药物大多为单模式作用药物，且长期使用存在一定的安全风险。

有研究显示，二苯乙烯类的白藜芦醇通过雌激素样作用促进骨形成，抑制骨吸收来治疗骨质疏松；其来源广泛，安全性高。在长期探索过程中，发现白藜芦醇二聚体双磷酸酯衍生物具有较强的促成骨细胞分化率以及破骨细胞抑制率，治疗骨质疏松效果更好，但其制备方法上存在产物收率低，成本和耗材多以及合成效果地的缺陷。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种高效的白藜芦醇二聚体双磷酸酯衍生物的合成方法。

发明内容

本发明的目的是基于现有技术的现状，提供一种高效的白藜芦醇二聚体双磷酸酯衍生物的合成方法。

本发明提供了一种白藜芦醇二聚体双磷酸酯衍生物合成方法,其合成路线是从草酰氯(1)出发，经缩合反应、Wittig反应、脱除保护基、Nazarov环合反应、接入磷酸酯以及甲基脱除共七步反应，以总收率3.48％得目标化合物(8)；合成路线如下：

具体步骤如下：

步骤Ⅰ中：在三乙胺的作用下，化合物1与二甲羟胺盐酸盐在二氯甲烷中发生缩合反应，得到化合物2；所用碱包含但不限于三乙胺、二乙胺、乙胺、甲胺、二甲胺等；

步骤Ⅱ中：在正丁基锂作用下，化合物2与1-溴-3,5-二甲氧基苯发生缩合反应得到化合物3；所用催化剂包含但不限于正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂、苯基锂等；步骤Ⅲ中：在KHMDS的作用下，化合物3与Wittig试剂发生Wittig 反应，得到化合物4；所用碱包含但不限于KHMDS、NaHMDS、乙醇钠、氨基钠、正丁基锂、苯基锂等；

步骤Ⅳ中：在TBAF的作用下，化合物4在无水四氢呋喃中脱去硅保护基，得到化合物5；所用碱包含但不限于TBAF、叔丁醇钾、乙醇钾、氟化钾等；。

步骤Ⅴ中：在BF₃·OEt₂的作用下，化合物5在二氯甲烷中发生Nazarov环合反应得到化合物6；所用路易斯酸包含但不限于三氟化硼乙醚、三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼、五氯化铌以及镧系元素的三氟甲磺酸盐等；

步骤Ⅵ中：在NaH作用下，化合物6与氯磷酸二乙酯在无水四氢呋喃中发生加成反应得到化合物7；所用碱包含但不限于氢化钠、氢化钙、氢化锂、氢化钾等；

步骤Ⅶ中：在BBr₃作用下，化合物7在二氯甲烷中发生脱甲基反应得到目标产物8。