[发明专利]具有荧光成像和光动力的荧光探针及其纳米制剂及制备方法

说明书

本发明属药化和制药技术领域，涉及具有NIR II荧光成像和光动力治疗性能的荧光探针及其纳米制剂及制备方法。所述荧光分子以取代的三苯胺或四苯乙烯偶联乙烯二氧噻吩偶联苯并噻/硒/碲二唑为母核，具备NIR II荧光成像和活性氧产生性能。本发明将磷脂类分子、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰胆碱等合成磷脂与磷脂酰胆碱等天然磷脂或二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇及其衍生物或白蛋白或聚乙二醇类嵌段共聚物与所述荧光分子制得兼具良好NIR II荧光成像和光动力治疗效果的纳米制剂，该制剂在近红外光的照射下发出NIR II荧光，并产生ROS，能实现荧光影像指导的肿瘤光动力治疗。有助达到肿瘤诊疗一体化的目的。

技术领域

本发明属药物化学和药物制剂技术领域，涉及具有荧光成像和光动力的荧光探针及其纳米制剂，具体涉及具有NIR II荧光成像和光动力治疗性能的荧光探针及其纳米制剂及制备方法。

背景技术

现有技术公开了近红外光因其深组织穿透性和低组织背景干扰等优点而在生物医学领域中得到了广泛的应用。近年的研究表明，在较长的成像波长下，组织成分的光散射和自发荧光会减弱，同时，组织吸收在650-1450nm范围内会达到最小值；因此，在近红外II区窗口(NIR II，1000-1700nm)中的荧光成像与传统的可见光区(400-750nm)和近红外I区窗口(NIR I，750-950nm)荧光成像相比，因其波长更长具有更好的空间分辨率和特征对比度。

肿瘤的光动力治疗(Photodynamictherapy，PDT)是作为一种肿瘤疗法发展起来的，其中成功的应用是针对非恶性疾病。该疗法主要原理是使用特定波长的光激发光敏剂，传递能量给氧气产生活性氧(ROS)，造成肿瘤细胞死亡、微血管损伤以及诱导局部免疫等反应治疗肿瘤，该方法最显著特点是其无创性或微创性，因而相比于传统的癌症治疗方法，其副作用被显著降低。

随着纳米技术的发展，越来越多的在近红外区有强烈吸收的纳米材料被研究和报道，其中包括无机材料，如金纳米材料、碳纳米材料、钯纳米片和硫化铜纳米材料等；研究者认为，有机材料，如有机近红外染料、卟啉脂质体和高分子聚合物等，相较于无机材料，有机材料具有生物相容性高，易于代谢，毒副作用低等优点，更易于临床转化。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供具有荧光成像和光动力的荧光探针及其纳米制剂及制备方法，本申请的新型有机小分子可视化光动力治疗剂具有良好的临床应用前景，有望实现肿瘤的诊疗一体化。

发明内容

本发明的目的是基于现有技术的现状，提供具有荧光成像和光动力的荧光探针及其纳米制剂及制备方法，尤其是可用于NIR II荧光成像和光动力治疗的荧光探针及其制剂及制备方法。

本发明基于近红外光具有良好的组织渗透性，制备了具有NIR II成像功能、良好ROS生成性能和光照稳定性的新型有机小分子可视化光动力治疗剂。

本发明中，所述的荧光分子特征在于，以取代的三苯胺或四苯乙烯偶联乙烯二氧噻吩偶联苯并噻/硒/碲二唑为母核，兼具NIR II荧光成像和ROS产生性能；通过采用常见药物载体(包括磷脂分子、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇及其衍生物或白蛋白或聚乙二醇类嵌段共聚物等)，制备载该荧光分子的纳米制剂，制得能满足可视化治疗要求的兼具NIR II荧光成像和光动力性能的诊疗一体化的纳米制剂。

本发明中，兼具NIR II成像和ROS产生能力的荧光分子，其结构通式如通式I或通式II所示：

其中，

X是硫、硒或碲；

R₁、R₂、R₃、R₄至少一个是其余的是氢；

R₅、R₆是氢、氟、氯、溴、碘、硝基或甲氧基等。