[发明专利]胡桃醌其衍生物及其在制备化疗脑肿瘤的药物中的用途

说明书

本发明属中药制药领域，涉及胡桃醌其衍生物新的药用用途，具体涉及胡桃醌其衍生物在制备抗恶性脑肿瘤化疗药物中的用途。本发明采用恶性胶质瘤为模型，进行了系统地抗肿瘤药物评价研究，对所述的胡桃醌其衍生物的抗恶性胶质瘤活性进行体外细胞增殖抑制实验和体内小鼠动物模型研究实验，结果证实，所述的胡桃醌其衍生物在体内外对恶性胶质瘤均有明显的抑制作用，可进一步制备抗恶性脑肿瘤化疗药物，尤其是制备治疗恶性胶质瘤(glioma)为代表的脑肿瘤化疗药物。本发明对抗肿瘤药物研究，尤其是针对脑肿瘤研究与治疗而言具有重大临床意义。

技术领域

本发明属中药制药领域，涉及胡桃醌新的药用用途，具体涉及胡桃醌其衍生物在制备化疗脑肿瘤的药物中的用途。

背景技术

据文献记载，脑肿瘤，尤其是以恶性胶质瘤(glioma)为代表的脑肿瘤，一直以来是肿瘤化疗领域的最后堡垒。临床实践显示，恶性胶质瘤(WHOIII、IV级) 治愈率低，复发率高，预后差；由于大多数胶质瘤呈浸润性生长，与正常组织无明显分界，因此，仅通过手术无法根治；临床研究显示，虽然术后辅助化疗、放疗，但效果仍不理想，据统计，恶性胶质瘤的中位生存期仅51周。2002年Stewart 对12个随机恶性胶质瘤化疗临床试验进行Meta分析，结果表明，亚硝脲类药物作为胶质瘤手术加放疗后的辅助治疗的作用有限，仅能将1年生存率从40％提高至46％，2年生存率从15％提高至20％。替莫唑胺是一种口服烷化剂，体内具有良好的抗肿瘤活性，2005年Stupp发表了具有里程碑意义的的III期临床研究结果，显示替莫唑胺联合手术加放疗胶质母细胞瘤患者较手术联合放疗方案组中位生存期延长2个月；其他化疗药物有诸多报道体外、甚至动物实验有效，但均未得到随机、对照临床实验证实；迄今，恶性脑肿瘤化疗一直徘徊不前。

胡桃醌(Juglone，化学名称：5-羟基-1,4-萘醌，5-羟基-1,4-萘二酮)属于萘醌类成分，存在于胡桃科核桃属植物胡桃楸(Jugland mandshurica Maxim) 和核桃(Juglansregia L)的根皮、树皮、青果皮(青龙衣)、叶中，1957年国外首先报道了胡桃醌的提纯和鉴定，1985年许绍惠等从核桃的新鲜根皮、枝皮和青龙衣中分离出胡桃醌，并鉴定了结构，与国外报道一致。

研究公开了胡桃醌具有广泛的药理作用，具有明确的抗肿瘤作用，此外，还具有抗菌、抗炎等药理作用；胡桃醌的抗肿瘤作用国内外均有报道，如，从核桃楸中提取分离出的胡桃醌，对于S₁₈₀实体瘤、小鼠腹水型肝癌和自发性胃癌有明显的抗癌活性。许绍惠等报道胡桃醌对小鼠移植性乳腺癌有明显的抗癌活性，使艾氏腹水癌细胞的有丝分裂异常；张野平报道胡桃醌具有抗肿瘤活性，对HePA 小鼠生命延长率为95％，抑制S₁₈₀实体瘤达50％；Sugie等报道胡桃醌对大鼠肠肿瘤形成有抑制作用，可能成为有希望的化疗药物；等。

目前胡桃醌的抗肿瘤作用研究尚在进行当中，有研究显示胡桃醌虽然能穿透血脑屏障，但进一步临床应用面临着中药广泛存在的问题，如毒性大、选择性低、机制作用等等，尚待研究。迄今尚未见胡桃醌针对恶性脑肿瘤尤其是恶性胶质瘤 (glioma)的报道。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供胡桃醌其衍生物及其新的药用用途，具体涉及胡桃醌其衍生物及其在制备化疗脑肿瘤的药物中的用途。

发明内容

本发明的目的是基于现有技术的现状，提供新的抗恶性脑肿瘤物质，具体涉及胡桃醌其衍生物及其在制备抗恶性脑肿瘤化疗药物中的用途。

本发明对胡桃醌进行改进制得胡桃醌衍生物，增加其脂溶性，降低其毒性，并在体外和动物实验中证实了胡桃醌其衍生物的抗脑肿瘤作用尤其是抗恶性脑肿瘤作用。

本发明提供了胡桃醌其衍生物；苄氧基胡桃醌，丁氧基胡桃醌，甲氧基胡桃醌，和，烯丙氧基胡桃醌；