[发明专利]2-吲哚酮类PAK1抑制剂及其在抗肿瘤治疗药物中的应用

说明书

本发明涉及2‑吲哚酮类PAK1抑制剂及其在抗肿瘤治疗药物中的应用，属于抗肿瘤药学技术领域。本发明解决的技术问题是提供一种作为PAK1抑制剂的化合物。该化合物包括如下所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中X、n、R¹如权利要求和说明书所述。本发明的化合物或其药学上可接受的盐，可以作为PAK1抑制剂，用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及2-吲哚酮类PAK1抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用，属于肿瘤治疗药物技术领域。

背景技术

乳腺癌是临床上女性常见的高发恶性肿瘤之一，据国际癌症研究中心最新统计表明，全球每年就有170万女性被确诊为乳腺癌，占女性肿瘤发病率的25％，导致50万患者死亡。临床上根据基因表达的差异，将所有乳腺癌分为四大亚型：HER2过表达型，Luminal A型，Luminal B型以及三阴性乳腺癌(TNBC)。TNBC是指雌激素受体(ER)，孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(Her-2)均为阴性的乳腺癌，占所有乳腺癌病理类型的15-20％左右，具有特殊的生物学行为和临床病理特征，与其他亚型乳腺癌相比具有细胞分化差、侵袭性病程、远端转移高等特点，因此预后较差，早期复发风险高、五年生存率极低。由于缺乏内分泌治疗和靶向治疗的有效靶标，TNBC的治疗已经成为目前乳腺癌研究领域的难点之一。

根据NCCN(National Comprehensive Cancer Network)指南，目前临床上常用的TNBC治疗手段仍然是手术和常规的全身细胞毒化疗，含蒽环和紫杉烷类药物的方案在已广泛应用于术后辅助治疗，但是密集型，高剂量的化疗会产生巨大的毒性，且肿瘤复发或转移后往往缺乏有效的药物，治疗效果并不理想，预后依然很差。近年来随着医学生物技术的高速发展，通过对TNBC发生发展的信号通路网络的基础研究，小分子靶向治疗成为TNBC治疗研究的热点，并取得了长足的进步。目前针对TNBC处于热点研究领域的相关信号通路，靶标主要有EGFR，MAPK-ERK，PI3K-AKT-mTOR,PARP，热休克蛋白(HSPs)及组蛋白去乙酰化酶(HDAC)等。尤其是PARP抑制剂如Veliparib在体外实验、动物实验以及一、二期临床试验显示出令人鼓舞的抗瘤效果，Veliparib联合化疗较单纯吉西他滨和卡铂化疗改善TNBC患者OS和PFS的相关临床实验也正在开展。因此，在TNBC药物治疗领域，如何发现新的治疗靶标，有针对性的设计出新型靶向治疗小分子药物，并深入探讨其作用机制是解决临床问题的关键，具有重要的研究意义和价值。PAK1作为一个重要的癌基因，在乳腺癌中异常高表达，针对其设计靶向性的小分子抑制剂，是治疗乳腺癌，也别是三阴性乳腺癌重要的策略。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一种作为PAK1抑制剂的化合物。

本发明提供结构式如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R¹为6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述的芳基或杂芳基可以被一个或多个R'取代，R'为氢、硝基、羟基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基；

n＝0-5，优选为0-2；

X为CH₂、O或S。

本发明优选如下结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R¹为所述的R¹可以被一个或多个R'取代，R'为氢、硝基、羟基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、卤代C1-C4烷基；n＝0–5，优选为0-2；

X为CH₂、O或S。

本发明优选如下结构的化合物或其药学上可接受的盐：