[发明专利]一种盐酸左布比卡因的杂质及其制备和分析方法

说明书

本发明公开了一种盐酸左布比卡因的杂质及其制备和分析方法，涉及医药技术领域。本发明发现了一种新的盐酸左布比卡因工艺杂质，命名为杂质G，其化学名为1‑丁酰基‑N‑(2,6‑二甲苯基)‑2‑哌啶甲酰胺，分子式为C₁₉H₂₈N₂O₃，该工艺杂质结构首次报道，是一个全新的化合物。本发明还设计了该杂质合成方法，且获得的杂质纯度大于95％，在盐酸左布比卡因的有关物质检查项中作为杂质对照品用于今后的质量研究与控制，可准确对该杂质进行定性与定量分析，有助于进一步完善盐酸左布比卡因的质量标准，同时利用本发明中的液相分析方法能快速检测出杂质G，提高了该杂质的检出率，结果准确可靠。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种盐酸左布比卡因的杂质及其制备和分析方法。

背景技术

盐酸左布比卡因是盐酸布比卡因的单一异构体，属于新型长效酰胺类局部麻醉药，英文名为Levobupivacaine Hydrochloride，其化学名为S-(-)-1-丁基-N-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺盐酸盐，它最早由美国Purdue公司开发，适用于外周神经阻滞、硬脊膜外阻滞和蛛网膜下腔阻滞，低毒的盐酸左布比卡因被用于过去不能采用的局部麻醉手术中。盐酸左布比卡因分子式为C₁₈H₂₈N₂O·HCl，分子量为324.94，化学结构式为：

药品杂质主要来源于合成和降解，盐酸左布比卡因未收录于任何药典中，但盐酸布比卡因的质量标准在英国药典、欧洲药典、美国药典中有收载，药典中公开了盐酸布比卡因6个相关杂质A-F，其结构式如下：

受不同制备工艺的影响，可能的工艺杂质的出现是不可避免的，对于新工艺杂质的研究，是一个动态发展和不断推进的过程，而对盐酸左布比卡因具新颖杂质结构的研究与分析，可以进一步完善盐酸左布比卡因的质量标准。

发明内容

本发明在盐酸左布比卡因合成过程中发现了一个未知杂质G，属于工艺杂质，发现该杂质是N-(2′,6′-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺在高温，长时间与碳酸钾和1-溴丁烷共同作用下产生的，并且在英国药典(BP)、美国药典(USP)、欧洲药典(EP)等药典标准中均没有专门的论述和规定的限度。

鉴于对盐酸左布比卡因合成过程中发现的杂质G的结构还缺乏明确的表征，且亦缺乏其制备方法及分析检测方法，本发明对杂质G进行了研究，合成得到杂质G，鉴定了其结构，并建立了准确的杂质G分析检测方法。

为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

一种盐酸左布比卡因的杂质，命名为杂质G，其化学名为1-丁酰基-N-(2,6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺，分子式为C₁₉H₂₈N₂O₃，具有如下的化学结构：

一种盐酸左布比卡因杂质G的制备方法，具体合成路线如下：

进一步的，制备方法包括以下反应步骤：

(1)将N-(2′,6′-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺溶于二氯甲烷中，其中二氯甲烷的体积是N-(2′,6′-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺的2～6倍；

(2)加入缚酸剂，-5～5℃条件下，滴加氯甲酸丁酯，滴毕回流反应，TLC监测反应进程，反应完成后得到反应液；

(3)将步骤(2)中的反应液经4mol/L稀盐酸调pH值至2.0～3.0，萃取分液，有机相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得该杂质粗品；