[发明专利]使用包含内置沉降篮的转篮溶出装置的检测溶出方法

说明书

本发明涉及一种使用内置沉降篮的转篮溶出装置用于检测制剂溶出的方法。本发明中使用内置沉降篮与转篮结合的转篮溶出法能够显著降低溶出过程中粘性胶囊等固体制剂药物的溶出不均一、溶出平行性差的问题。该方法能够实现粘性的固体制剂药物(特别是胶囊)质量检测与控制，适用于溶出过程中容易变粘的胶囊制剂，尤其适用于微丸胶囊制剂的溶出度检测，特别地适用于在Pamiparib微丸胶囊制剂的溶出度检测。

技术领域

本发明涉及一种使用包含内置沉降篮的转篮溶出装置的检测制剂溶出的方法。

背景技术

溶出度是固体制剂质量控制的一个重要指标，对于检查溶出度的制剂，一般不再进行崩解时限的检查。溶出装置的选择一般基于产品处方设计和体外测试系统中的剂型特征。中国药典和美国药典中第一法(篮法)和第二法(桨法)是常用的检出制剂溶出度的方法。对于胶囊剂而言，首选第一法(篮法)；由于胶囊剂的样品塌陷于篮底、或黏附于篮顶以及易漂浮于液面上，也采用桨法加沉降篮的方法检测胶囊剂的溶出度(第二法)。在使用第一法进行溶出比对研究时常使用两种搅拌速度：75和100转/分钟。在使用第二法进行溶出比对研究时常使用两种搅拌速度：50和75转/分钟。在桨法加沉降篮的第二法中一般使用沉降篮而且由于篮法中所使用的转篮自身带有封盖、转篮必须是整体浸入溶剂中以进行检测，所以现有技术中未见将沉降篮应用于篮法检测方法。

由于胶囊制剂在进行检测溶出度时，由于胶囊溶出时由于胶囊漂浮、囊壳变粘或胶囊颗原料药粒变粘导致胶囊溶出的相对标准偏差(例如RSD％)变大，使溶出法开发变难。

WO2017/0322891公开了作为聚(ADP-核糖基)转移酶(PARPs)抑制剂，并具体公开了一种化合物的倍半水合物Pamiparib，

即(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氢-5,6,7a,11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮的倍半水合物。该化合物是一种聚二磷酸腺苷(ADP)核糖聚合酶(PARP)的抑制剂，其对PARP-1/2具有高选择性，并能有效抑制具有BRCA1/2突变或其它HR缺陷的细胞系的增殖。临床前研究表明Pamiparib与奥拉帕尼和美国FDA进入临床III期的其他PARP抑制剂(比如Veliparib)相比安全性和有效性有显著优势：具有更强的DNA捕获活性；在BRCA变异的体外异种移植模型的实验中，Pamiparib比奥拉帕尼的活性强约16倍；且具有较好的PARP1/2选择性，啮齿类动物对Pamiparib有很好的耐受性并有约10倍的治疗窗；此外，该药物没有CYP抑制活性并表现出较强的联合用药活性和优异的药物代谢动力学性质：具有卓越的DMPK性质和显著的脑渗透性。

Pamiparib的流动性较差，在制剂生产过程中，难以直接灌装生产。因此，发明人开发了Pamiparib胶囊制剂，特别是微丸胶囊剂，成功地降低了原料药在制剂方面的难度，提高了产品的流动性和稳定性，实现了大批量商业化生产。

但是Pamiparib是一种粘度较大的药物，这种粘性的药物在溶出分析过程中，特别是在使用药典中传统的浆法和篮法进行体外溶出试验过程中，会出现胶囊漂浮变粘，粘住搅拌棒的现象，由此溶出结果变化很大，溶出结果相对标准偏差(例如RSD％)不能满足样品溶出测试要求。因此，急需开发出一种适用于粘性药物的特定的溶出法或装置，能够准确测定粘性药物制剂的溶出度。

发明内容

本发明的包含内置沉降篮的转篮溶出装置能够克服粘性药物制剂，尤其是微丸胶囊制剂，更尤其是Pamiparib微丸胶囊制剂溶出结果变化大，溶出结果相对标准偏差(例如RSD％)不能满足样品溶出测试要求的缺陷，从而能够更准确地检出包含粘性的胶囊制剂的溶出度。

本发明还涉及一种内置沉降篮的转篮溶出装置的使用方法，该溶出法使用的装置为前述的内置沉降篮的转篮溶出装置。

进一步地，本发明涉及一种用于微丸胶囊制剂溶出法第一法转篮法中应用沉降篮的方法。