[发明专利]一种4-氨基喹啉类化合物的杂质制备方法及其用途

说明书

一种4‑氨基喹啉类化合物的杂质制备方法及其用途。本发明公开了一种5‑氯‑4‑羟基‑3‑喹啉羧酸（LKL‑5异构体）的制备方法，其特征在于采用液相方法从含有5‑氯‑4‑羟基‑3‑喹啉羧酸和7‑氯‑4‑羟基‑3‑喹啉羧酸的混合物1中分离得到5‑氯‑4‑羟基‑3‑喹啉羧酸。所述的混合物1优选采用间氯苯胺基甲叉丙二酸二乙酯（LKL‑3）在矿物油、浓硫酸的条件下反应，反应结束后经后处理得到混合物2，混合物2在碱性条件下水解，经后处理得到混合物1。所述的5‑氯‑4‑羟基‑3‑喹啉羧酸，其纯度大于99%，优选大于99.5%，可用于合成后续产品，本发明所提供的5‑氯‑4‑羟基‑3‑喹啉羧酸及合成的后续产品可用于4‑氨基喹啉类化合物的杂质对照品，可用于相关原料药的质量控制。

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，涉及4-氨基喹啉类化合物的杂质制备方法及其用途，所述的杂质包括5-氯-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯、5-氯-4-羟基-3-喹啉羧酸、5-氯-4-羟基喹啉、4,5-二氯喹啉等。

背景技术

4,7-二氯喹啉是制备4-氨基喹啉类化合物羟氯喹（Hydroxy Chloroquine）、氯喹（Chloroquine）、阿莫地喹（Amodiaquine）、格拉非宁（Glafenine）等及其药学上可用盐的关键中间体，其中羟氯喹（Hydroxy Chloroquine）、氯喹（Chloroquine）、阿莫地喹（Amodiaquine）、格拉非宁（Glafenine）的结构式分别如式I、式II、式III及式IV所示。现有技术中，4,7-二氯喹啉的一种合成路线以间氯苯胺（LKL-1）和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(LKL-2)为反应物经取代得到间氯苯胺基甲叉丙二酸二乙酯(LKL-3)、环合制备得到7-氯-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯(LKL-4)，同时也会生成副产物5-氯-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯(LKL-4异构体)，进而转化为5-氯-4-羟基-3-喹啉羧酸(LKL-5异构体)、5-氯-4-羟基喹啉(LKL-6异构体)及4,5-二氯喹啉(LKL-7异构体)，进而生成相应化合物或其药学上可用盐的异构体，其中羟氯喹异构体、氯喹异构体、阿莫地喹异构体、格拉非宁的异构体结构式分别如式A、式B、式C及式D所示。其中以上所述的杂质也为相应化合物潜在的杂质，因而制备高纯度的上述杂质用作杂质对照品对产品的开发及质量控制具有重要的意义。

专利CN109928925A公开了一种4,7-二氯喹啉升华纯化的方法，采用升华的方法除去4,7-二氯喹啉粗品中的4,5-二氯喹啉制备得到高纯度的4,7-二氯喹啉。

现有技术中未见高纯度的5-氯-4-羟基-3-喹啉羧酸、5-氯-4-羟基喹啉及4,5-二氯喹啉的报道，由于用LKL-3合成LKL-4时，副反应生成LKL-4异构体的比例较少，LKL-4中的LKL-4异构体一般不超过10%。由于LKL-4异构体与LKL-4有极其相似的理化性质，并且LKL-4仅在DMF或DMSO中溶解性较好，在甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯中均难溶，在水中有一定溶解性，因此利用LKL-4和LKL-4异构体的溶解性差异用溶剂进行重结晶难以得到高纯度的LKL-4异构体，同理，高纯度LKL-5纯品也难以通过溶剂重结晶的方法得到。开发高纯度5-氯-4-羟基-3-喹啉羧酸以及后续产品可用作相关化合物及其药学上可用盐的质量研究，为相关原料药的安全用药提供保障。

发明内容

本发明提供了一种5-氯-4-羟基-3-喹啉羧酸（LKL-5异构体）的制备方法，其特征在于采用液相方法从含有5-氯-4-羟基-3-喹啉羧酸和7-氯-4-羟基-3-喹啉羧酸的混合物1中分离得到5-氯-4-羟基-3-喹啉羧酸。