[发明专利]一种1,3-二氧杂环戊烷类杂质的检测方法

说明书

本发明提供了一种采用气相‑质谱方法检测样品中1,3‑二氧杂环戊烷类杂质含量的方法，更具体的是采用气相‑串联质谱方法检测样品中反式‑4,5‑二氯‑4,5‑二甲基‑1,3‑二氧杂环戊烷‑2‑酮和顺式‑4,5‑二氯‑4,5‑二甲基‑1,3‑二氧杂环戊烷‑2‑酮；所述的样品为奥美沙坦酯、阿齐沙坦酯、仑氨西林、普卢利沙星，所述的检测方法采用的色谱条件为：色谱柱为以（5%‑苯基）‑甲基聚硅氧烷固定液的毛细管柱，采用程序升温；所述的程序升温为柱温初始温度为80℃，保持3分钟，以每分钟15℃的速率升温至200℃，保持5min。

技术领域

本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种采用气相-质谱方法检测样品中1,3-二氧杂环戊烷类杂质含量，更具体的是采用气相-串联质谱方法检测样品中反式-4,5-二氯-4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-酮和顺式-4,5-二氯-4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-酮。

背景技术

4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮（DMDO-Cl）是一种重要的化学中间体，其可用来合成奥美沙坦酯、阿齐沙坦酯、仑氨西林、普卢利沙星等，可改善药物的生物利用度和稳定性。现有技术中制备DMDO-Cl，一般由4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮（DMDO）经氯化试剂氯化制备得到，反应过程中易产生反式-4,5-二氯-4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-酮（杂质B，式I）和顺式-4,5-二氯-4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-酮（杂质C，式II），并残留在DMDO-Cl中，进而传递到下一步反应的产物中，甚至残留在终产品中。

未见有报道杂质B和杂质C的检测方法，因此，开发针对杂质B和杂质C的检测方法，对相关原料药工艺开发、质量控制具有重要的意义。

发明内容

本发明提供了一种1,3-二氧杂环戊烷类杂质含量的检测方法，其中所述的1,3-二氧杂环戊烷类杂质为反式-4,5-二氯-4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-酮（杂质B，式I）和顺式-4,5-二氯-4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-酮（杂质C，式II），所述的检测方法采用气相色谱-质谱法（GC-MS），该方法灵敏度高、准确性高、重复性好，可用于样品中杂质B和杂质C的检测。

本发明提供的一种1,3-二氧杂环戊烷类杂质含量的检测方法，其特征在于采用GC-MS/MS进行检测，包括如下步骤：

溶液配制：分别配制对照品溶液、灵敏度溶液和供试品溶液；所述的对照品溶液和灵敏度溶液均为杂质B和杂质C的溶液；

其中，所述的对照品溶液和灵敏度溶液均为采用杂质B和杂质C溶解于稀释液配制而成；供试品溶液采用供试样品溶解于稀释液配制而成；

所述的供试样品为含有或可能含有杂质B和杂质C或其中任何一种；所述的供试样品化学结构式中含有式III片段，；

所述的供试样品为4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、奥美沙坦酯、阿齐沙坦酯、普卢利沙星、仑氨西林或仑氨西林药学上可接受的盐，其中所述的仑氨西林药学上可接受的盐优选仑氨西林盐酸盐；

进样：待GC-MS/MS仪器系统稳定后，进空白溶液1针（必要时进多针），灵敏度溶液1针，对照品溶液6针，供试品溶液1针，记录谱图;

其中，

所述的检测方法采用的色谱条件为：色谱柱为以（5%-苯基）-甲基聚硅氧烷固定液的毛细管柱，采用程序升温；

所述检查方法的质谱条件如表1所示：

所述的1,3-二氧杂环戊烷类杂质为反式-4,5-二氯-4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-酮和顺式-4,5-二氯-4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-酮；