[发明专利]一种羟氯喹的制备方法

说明书

本发明属于医药和化工技术领域，具体涉及羟氯喹的制备方法，该方法系将喹啉中间体7‑氯‑4‑羟基喹啉磺酸酯与羟氯喹侧链在低共熔溶剂中进行缩合反应，即得目的产物；所述喹啉中间体7‑氯‑4‑羟基喹啉磺酸酯的制备方法：（1）以4‑氯‑2‑硝基苯甲酸为原料，经氯化反应，制得酰氯，再与麦氏酸缩合，水解得到4‑氯‑2‑硝基苯乙酮；（2）4‑氯‑2‑硝基苯乙酮通过与N，N‑二甲基甲酰胺甲缩醛的缩合反应、硝基还原环化、羟基保护反应，即得喹啉中间体7‑氯‑4‑羟基喹啉磺酸酯。本发明原料易得，反应条件温和，不易发生副反应，避免了高温生产条件，降低了风险，中间体稳定性好，得到的羟氯喹产率高、纯度好，有利于规模化生产。

技术领域

本发明属于医药和化工技术领域，具体涉及羟氯喹的制备方法。

背景技术

羟氯喹是一种4-氨基喹啉类衍生物，在临床应用中的是它的硫酸盐，即硫酸羟氯喹。

硫酸羟氯喹(Hydroxychloroquine Sulfate)化学名为2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇硫酸盐，CAS号为747-36-4，化学结构式如下：

硫酸羟氯喹由Winthrop公司研制成功，于1956年在美国首次上市，后在法国、丹麦、日本、德国、芬兰等多个国家和地区上市。美国FDA于1998年5 月29日批准硫硫酸羟氯喹片用于治疗红斑狼疮、类风湿性关节炎。与其它同类药物相比，其在安全性方面占据优势，不仅能够改善患者关节炎症状，还能抗氧化以及抗血脂，避免血小板大量聚集，通过降低患者血糖水平，在加快其胰岛素分泌速率的基础上，提升胰岛素整体敏感性，在治疗皮肌炎、扁平苔癣、艾滋病等中也有积极的作用。

近年来的研究表明，羟氯喹对多种恶性肿瘤具有较好的抑制作用，可抑制人乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231的生长，调节肿瘤细胞MCF-7的蛋白乙酰化过程；还能抑制慢性淋巴细胞白血病细胞的活性，通过激活半胱氨酸天冬氨酸酶3(Caspase-3)和调节BCL-2蛋白与Bax蛋白的比例诱导癌细胞凋亡；还能使溶酶体和线粒体通透性增加，以此诱导细胞凋亡。作为一种自体吞噬抑制剂，羟氯喹通过抑制肿瘤细胞的自体吞噬作用，破坏肿瘤细胞的新陈代谢作用，抑制肿瘤细胞的生长。

最近的临床研究结果表明，硫酸羟氯喹拥有体外抑制新冠病毒活性，在新冠肺炎的治疗中，成为抗病毒药物的有效药物之一，不仅能抑制新冠病毒侵入人体细胞，还能作为免疫抑制剂缓解病毒在病人体内引发的免疫风暴，减少对病人的伤害。

有关硫酸羟氯喹制备的早期制备方法中，美国专利(US2546658)公开的反应过程如下：

该工艺过程用苯酚做溶剂，以2,4-二氯喹啉为原料，通过与氨基侧链的缩合反应制得。该反应时间长(18h)，收率低(18.6％)，苯酚对人员和环境伤害较大。且产品杂质多、含量高而导致产品质量较低，无法保证临床应用。

作为对上述专利内容的改进，加拿大专利(CA2561987)公开了一种制备硫酸羟氯喹的方法：

在异丙醇中，120℃～130℃下通过2,4-二氯喹啉与氨基侧链的缩合反应制得，收率80％。在该方法中对产品的纯化过程非常繁杂，后处理中为了去除掉杂质进行了复杂的后处理过程，而且产生大量的废水，最终将单杂质控制在0.1％以下。操作繁琐，成本高，时间长，不利于工业化生产。

在专利WO2005062723A2中公开一种硫酸羟氯喹的合成方法，该方法的反应过程如下：