[发明专利]一种速效安全的替格瑞洛口腔喷雾剂及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种速效安全的替格瑞洛口腔喷雾剂及其制备方法，包括活性成分替格瑞洛、助悬剂、润湿剂和口味调节剂及药学上可接受的其他辅料，其特征在于，其中替格瑞洛含量为5％～15％(w/v)，溶解度至少为0.02mg/mL，不溶解结晶体的粒径D₉₀≤10μm。该口腔喷雾剂解决了与片剂()在同等给药剂量下，不同给药途径，实现体内暴露量一致的问题，且T_max 1.0～1.5h≤片剂1.5h，快速起效，确保了用药有效性和安全性。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种速效安全的替格瑞洛口腔喷雾剂及其制备方法。

背景技术

研究显示，全球致死原因中，冠状动脉硬化占至22.3％，远远高于癌症和AIDS，其中急性冠脉综合征(ACS)是冠心病的一种严重类型，患者常常表现为发作性胸痛、胸闷等症状，可导致猝死，严重影响患者的生活质量和寿命。

替格瑞洛，其化学结构式为：

替格瑞洛是一种直接作用、可逆结合的P2Y12血小板抑制剂，属于新型抗血小板药物，相比氯吡格雷，不需要经过肝脏代谢激活，具有更快速、更强效抑制血小板的特点，用于急性冠脉综合征(不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死)患者，包括接受药物治疗和PCI治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。

截至目前，替格瑞洛的上市剂型仅有片剂和口崩片，对于急诊及手术患者的用药存在一定的局限性。因此，迫切需要开发一种能够速效安全的剂型，以应对急性血栓的治疗情况。注射剂以其起效快、剂量灵活的特点，已经成为研究人员的首选剂型，但是替格瑞洛的难溶解性，不易于开发成注射剂。

专利CN104971070A公开了替格瑞洛口服纳米组合物，通过将替格瑞洛粒径控制在平均粒径为47.3nm，同时处方中增加了聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40(270mg)极大的提高了替格瑞洛的溶解度。口服纳米组合物相比于普通片剂的生物利用度提高了144％。专利CN201410801996.6公开了一种替格瑞洛片及其制备方法，并提高了替格瑞洛片的生物利用度。

目前国内外暂无替格瑞洛喷雾剂型的相关专利和文献报道。喷雾剂这种口服速释剂型在制药工业中非常重要，其能在短时间内，经口腔黏膜吸收或吞咽后再经胃肠道内吸收，起效快，生物利用度高，能提高患者用药顺应性和临床急救，由于口腔粘膜吸收可以避免肝脏首过效应，故生物利用度常常高于胃肠道吸收，考虑用药的安全性和有效性，需要该制剂的体内暴露量与片剂一致。通常通过调整给药剂量，即可实现同等生物利用度。但是开发同等剂量、体内有效剂量一致的快速吸收的喷雾剂，具有一定的难度；且开发同规格、同有效剂量的创新制剂，新药研发过程更能节约临床资源，申报更有优势。

发明内容

为解决上述问题，本发明目的是提供一种速效安全的替格瑞洛口腔喷雾剂，其与片剂同等给药剂量下，体内暴露量一致，且T_max为1.0～1.5h，≤片剂的1.5h，实现快速起效。

本发明是通过以下技术方案实现的。

一种速效安全的替格瑞洛口腔喷雾剂，包括活性成分替格瑞洛、助悬剂、润湿剂和口味调节剂及药学上可接受的其他辅料，其特征在于，替格瑞洛在喷雾剂中的含量为5％～15％(w/v)；溶解度至少为0.02mg/mL；其中替格瑞洛结晶体的粒径D90≤10μm。

进一步，所述替格瑞洛的溶解度至少为4.0mg/mL。

进一步，所述替格瑞洛的溶解度至少为25mg/mL。

进一步，所述助悬剂在溶液剂中的重量体积比为0～5％，优选1.0～2.0％；所述助悬剂选自微晶纤维素-羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、西黄蓍胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素之一或者其任意组合；所述助悬剂优选为微晶纤维素-羧甲基纤维素钠；所述微晶纤维素-羧甲基纤维素钠优选型号RC-591。