[发明专利]法匹拉韦的制备方法

说明书

本发明涉及一种法匹拉韦的制备方法。所述制备方法的步骤包括：于第一溶剂中溶解6‑溴‑3‑羟基吡嗪‑2‑甲酰胺，加入第一氟化剂，搅拌反应，制备6‑溴‑3‑氟吡嗪‑2‑甲酰胺；于第二溶剂中溶解所述6‑溴‑3‑氟吡嗪‑2‑甲酰胺、第二氟化剂和催化剂，加热反应，制备6‑氟‑3‑氟吡嗪‑2‑甲酰胺；对所述6‑氟‑3‑氟吡嗪‑2‑甲酰胺进行羟基取代，制备法匹拉韦。在本发明的法匹拉韦的制备方法中，反应操作简便安全，三废少，合成路线绿色环保，对环境友好，制得的法匹拉韦收率较高，并且稳定，生产成本低，适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成的技术领域，特别是涉及法匹拉韦的制备方法。

背景技术

法匹拉韦，化学名为：6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，主要用于治疗成人新型或再次流行的流感，对流感病毒有较好的治疗作用，对布尼亚病毒、黄热病病毒、西尼罗病毒和沙粒病毒等也有较好疗效。其结构式如下：

目前，在有关的法匹拉韦合成的报道中，其合成路线主要如下：

路线一：

上述方法在工业上应用比较广泛，其中，3,6-二氟-2-氰基吡嗪是关键的中间体，然而，常见的3,6-二氟-2-氰基在合成路线为：

在此过程中，会生产大量的含磷废水，以及高浓缩的有机废水，给工业生产带来很大的环保压力，同时，在生产3,6-二氟-2-氰基吡嗪中，中间体3,6-二氯-2-氰基吡嗪对人体有很强的致敏性，也给生产操作带来了很大的压力。

路线二：

该路线由3-氨基-2-吡嗪甲酸作为起始原料经过羟基化、酯化、胺化、硝化、还原、氟化六步反应制得目标化合物，该路线反应步骤较长，而且6-硝基-3-羟基-2-吡嗪酰胺在一般有机溶剂中溶解度有限，将其还原成氨基化合物较困难，收率较低，而且，在合成路线中，还使用了昂贵的钯试剂，成本较高，最后一步中还使用吡啶氢氟酸腐蚀性强。

路线三：

该路线以6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸为原料，经过酯化、在重氮化水解反应、羟基保护、氟代、脱保护、氨化得到法匹拉韦。该路线反应步骤较长，使用Pd催化剂脱保护，成本较高。

综上，目前法匹拉韦的合成路线在工业生产中的应用还存在弊端，有待进一步完善。

发明内容

基于此，本发明提供了一种法匹拉韦的制备方法，采用新的合成路线制备法匹拉韦，在本发明的法匹拉韦的制备方法中，反应操作简便安全，三废少，合成路线绿色环保，对环境友好，制得的法匹拉韦收率较高，并且稳定，生产成本低，适合于工业化生产。

本发明的技术方案为：

一种法匹拉韦的制备方法，包括以下步骤：

于第一溶剂中溶解6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，加入第一氟化剂，搅拌反应，制备6-溴-3-氟吡嗪-2-甲酰胺；

于第二溶剂中溶解所述6-溴-3-氟吡嗪-2-甲酰胺、第二氟化剂和催化剂，加热反应，制备6-氟-3-氟吡嗪-2-甲酰胺；

对所述6-氟-3-氟吡嗪-2-甲酰胺进行羟基取代，制备法匹拉韦。

在一些优选的实施方式中，所述第一氟化剂选自二乙胺基三氟化硫、四氟化硫/三氟化硫吗啉和[双(2-甲氧基乙基)胺]三氟化硫中的一种或几种。

在一些优选的实施方式中，所述第二氟化剂为氟化钾。

在一些优选的实施方式中，所述第一溶剂选自二氯甲烷。