[发明专利]一种泊马度胺中间体的合成方法

说明书

本发明涉及一种泊马度胺中间体的合成方法，具体为泊马度胺关键中间体3‑氨基哌啶‑2,6‑二酮盐酸盐的合成方法。该方法包括如下步骤：通过原料L‑谷氨酸和氨水反应生成L‑谷氨酸的二铵盐，L‑谷氨酸的二铵盐脱去一分子氨气环合生成3‑氨基哌啶‑2,6‑二酮，溶于乙醇中，并向体系内通入盐酸气体，过滤干燥制得3‑氨基哌啶‑2,6‑二酮盐酸盐。反应中未使用有毒、有害物质且单步反应简单易进行。

技术领域

本发明属于化学药物合成技术领域，涉及一种泊马度胺中间体的合成方法，具体涉及一种泊马度胺关键中间体3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐的合成方法。

背景技术

泊马度胺，化学名称为3-氨基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺。2013年1月8日美国FDA批准其治疗多发性骨髓瘤的患者。

多发性骨髓瘤起源于骨髓中的浆细胞，是一种恶性血液疾病，死亡率极高。临床主要表现为贫血、骨痛、肾损伤、高钙血症等，发病率为十万分之一，多发于50岁以上的老年人。

泊马度胺结构与沙利多胺类似，泊马度胺结构式如下：

泊马度胺具有抗肿瘤活性，可以抑制肿瘤细胞的增生分裂病诱导细胞凋亡。对治疗多发性骨髓瘤具有较好的疗效，具有广阔的市场。

泊马度胺可根据专利CN201410087575中所述的方法制备，以3-硝基邻苯二甲酸酐和本中间体3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐为原料，甲苯为溶剂，三乙胺为缚酸剂，N,N`-羰基二咪唑为缩合剂进行缩合反应，之后使用钯碳进行还原得到产物。

现有常用的合成方法主要是以谷氨酰胺为原料发生Boc反应保护氨基，再与缩合剂反应环合，脱去保护基，与HCL成盐得到产物，合成路线如下。该路线不仅步骤长，而且使用到保护剂叔丁氧羰基和脱保护剂三氟乙酸，毒性大，尤其是三氟乙酸对骨的伤害较大。

。

发明内容

本发明提供了泊马度胺关键中间体3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐的合成方法。旨在克服现有技术（以谷氨酰胺为原料发生Boc反应保护氨基，再与缩合剂反应环合，脱去保护基，与HCL成盐得到产物）步骤长、原料毒性大、做出的产品纯度低，杂质多且成本高的缺点。此外，本发明方法具有条件温和，易控制，产品纯度高，杂质少且成本低廉的特点，是一条对环境友好的合成路线。

本发明是通过下述的技术方案来实现的：一种泊马度胺中间体的合成方法，所述泊马度胺中间体为3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐，结构式为，通过原料L-谷氨酸和氨水反应生成L-谷氨酸的二铵盐， L-谷氨酸的二铵盐脱去一分子氨气环合生成3-氨基哌啶-2,6-二酮，溶于乙醇中，并向体系内通入盐酸气体，过滤干燥制得3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐。

本发明提供的3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐的合成路线如下。

上述提到的各原料及产物分子式及名称如下：

所述的一种泊马度胺中间体的合成方法，包括以下步骤：

（1）L-谷氨酸在水中搅拌分散，滴加氨水直至继续搅拌反应0.5h；生成L-谷氨酸的二铵盐；

（2）加热，L-谷氨酸的二铵盐脱去一分子氨气环合生成3-氨基哌啶-2,6-二酮并在水中析出；

（3）过滤得到固体，溶于乙醇中，并向体系内通入盐酸气体，控制温度小于15℃，直至不再有固体析出；

（4）过滤，干燥得到产品3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐，收率可达82%，纯度98.7%。

步骤（1）中L-谷氨酸与氨水的摩尔比为2.0-2.5，优选1:2.5，水与L-谷氨酸的质量比为10：1。