[发明专利]一种依维莫司的制备方法

说明书

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种依维莫司的制备方法，本发明制备依维莫司的方法包括：31位羟基被保护的西罗莫司在碱的作用下与碳酸乙烯酯反应得31位羟基被保护的依维莫司，该化合物31位羟基脱保护得依维莫司；该工艺通过碳酸亚乙酯试剂引入羟乙基，所得副产物为二氧化碳，清洁环保，后处理方便，该方法避免使用危险化学试剂，反应更加温和、经济环保且收率较高，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种依维莫司的制备方法。

背景技术

依维莫司(Everolimus)是诺华(Novartis)公司研发的新一代的大环内酯类免疫抑制剂及抗肿瘤药物，其由雷帕霉素的42-OH衍生为42-O-(2-羟乙基)而成，故依维莫司又称42-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素。依维莫司作为免疫抑制剂于2003年首次在瑞典上市,商品名：Certican，用于治疗器官移植后排异反应；作为激酶抑制剂于2009年3月首次在美国上市，商品名：Afinitor,主要适用于舒尼替尼(sunitinib)或索拉非尼(sorafenib)治疗失败后晚期肾癌细胞癌患者的治疗，结构式如下：

目前依维莫司的合成路线都是通过西罗莫司为起始原料经过2步化学合成制得，美国专利US5665772最早报道了依维莫司及其合成工艺。该方法以雷帕霉素为原料经两步反应得到依维莫司：先将雷帕霉素与三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯在碱催化下反应得到中间体，再脱保护基到目标产物，合成路线如下：

但是该方法中第一步选择性较差，反应收率仅有5～15％，大部分原料未转化；第二步反应又极易产生降解产物及异构化，所得产物纯度较低，并不适合于放大生产。

为了进一步提高42位羟基选择性中国专利申请CN102268015、CN1038448849、CN1402731及国际申请WO0123395等进一步优化依维莫司合成工艺，以31位单保护西罗莫司在碱性条件下与单保护的乙二醇单三氟甲磺酸酯反应合成中间体，再酸性条件下脱保护从而得到依维莫司：

但按照此工艺方法，发现有大量大环内脂脱水开环的降解杂质产生，给工艺提纯带来了困难，且乙二醇单取代的三氟甲磺酸酯制备工艺复杂，收率较低，不适合工业化生产。

中国专利申请CN104876944报道了一种更加环保的合成方法，反应以雷帕霉素为原料，环氧乙烷为乙醇来源，在强酸催化下得依维莫司，路线如下：

但该工艺中环氧乙烷的用量较大，且大环内酯在强酸下稳定性较差，不适合实际工业生产。

因此，为依维莫司开的合成探究一条操作简单、高效、低成本、高质量的工艺是目前需要解决的问题。

发明内容

为优化依维莫司合成工艺，本发明提供了一种新依维莫司的制备方法，该方法反应条件温和、路线短、操作简单，可以高收率、高纯度的合成依维莫司。

本发明具体通过如下技术方案实现：

一种依维莫司的制备方法，包括如下步骤：31位羟基被保护的西罗莫司在碱的作用下与碳酸乙烯酯反应得化合物IV，化合物IV脱保护得依维莫司，工艺路线如下：

化合物IV的制备

化合物IV的制备方法具体包括如下步骤：室温下，将化合物II即31位羟基被TMS保护的西罗莫司溶于有机溶剂，加入碱和化合物II即碳酸乙烯酯，控温至反应结束得化合物IV。

优选方案，所述的碱可以为碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙基胺中的一种或其组合，其中特别优选碳酸钾。