[发明专利]一种伊布替尼的制备方法

权利要求书

1.一种伊布替尼的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：

（1）将化合物II、化合物III加至有机溶液中，加热搅拌至反应结束得化合物IV；

（2）将化合物IV溶解在有机溶剂中，加入化合物V和碱，控温搅拌反应，反应结束后将反应液蒸干，将所得固体加入乙醇中，冰浴下加入酸，室温搅拌至反应结束得化合物VI；

（3）室温下，将化合物VII溶于有机溶液A中，加入亚硫酸氢钠，搅拌反应产生沉淀后，分离反应液中的沉淀，将沉淀物加入有机溶剂B中，加入VI回流，监测反应结束后，反应液冷却至室温，加入催化剂、还原剂和盐酸室温下搅拌反应得化合物VIII；

（4）向单口瓶中，加入中间体VIII、化合物IX即(S) -1-叔丁基氧基-3-氯哌啶、碱加入反应液中，控温搅拌反应至中间体VIII消耗完毕后，低温加入稀盐酸得化合物X；

（5）氮气保护下，将化合物X加入有机溶剂中，加入碱，冰水浴冷却下缓慢加入化合物XI，检测反应结束后，将反应液浓缩至干加入无水乙醇、三乙胺控温回流得伊布替尼；

合成路线如下：

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2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述化合物II、化合物III的投料摩尔比为1:1.1~1.8。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、三乙胺、甲醇钠、氢化钠中的一种或其组合 。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述酸为盐酸、硫酸、冰醋酸、三氟甲酸中的一种或其组合。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述化合物IV、化合物V、碱、酸的投料摩尔比为1：1.1~1.8：1.8~2.5：8~15。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述催化剂选自二氯化镍、镍、氧化镍、铝镍合金中的一种或其组合。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述还原剂为硼氢化钠、四氢铝锂、氢气中的一种或其组合。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中化合物VII、亚硫酸氢钠、VI、催化剂、还原剂、盐酸的投料摩尔比为1：1.0~1.8：1.0~1.8：1.0~1.5：2.0~5.0：5.0~8.0。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述碱为三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、4-甲基吡啶中的一种或其组合。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述中间体VIII、化合物IX、碱、酸的投料摩尔比为1:1.0~1.8:1.2~2.0：8~12。