[发明专利]一种伊布替尼的制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种伊布替尼的制备方法，本发明以4‑氰基嘧啶为原料发生氯代后与Boc单保护的肼发生亲核取代反应后脱保护剂得化合物6‑肼基‑4‑氰基嘧啶；6‑肼基‑4‑氰基嘧啶与4‑苯氧基苯甲醛环合、氰基还原得4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶，该化合物进一步与Boc保护的3‑氯哌啶亲核取代得化合物(R)‑3‑[4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基]哌啶，该化合物与3‑氯丙酰氯经取代还原后得伊布替尼。该工艺以新方法引入二苯甲醚，解决了传统需要发生Suzuki偶联反应收率不高、催化剂昂贵的问题；以亲核取代方式引入哌啶环，避开了传统Mitsunobu反应自身对亲核试剂的酸度有要求的苛刻条件，操作简便，所得目标产品纯度高，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种伊布替尼的制备方法。

背景技术

伊布替尼(ibrutinib)又称依鲁替尼，由美国Pharmacyclics公司和强生公司合作研发的一种口服的重量级的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂类抗癌新药，伊布替尼自2013年获得美国FDA批准上市以来，已先后被FDA授予了4个突破性药物认定，分别用于套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL/SLL)、Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)和慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的治疗。伊布替尼化学名为：1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，化学结构式如下：

伊布替尼因其良好的临床表现，引起了药学和有机合成工作者对其合成方法开发的极大关注，根据伊布替尼本身的化学结构，人们对其进行逆合成分析，其结构由3个片段组成，分别为哌啶环片段A、吡唑并嘧啶胺片段B和二苯甲醚片段C：

其中对于核心结构吡唑并嘧啶胺的合成，中国专利申请CN10396520报道了一种以丙二腈为起始原料，先与原甲酸三乙酯反应后，再加入水合肼经“一锅法”制得中间体5-氨基-4-氰基吡唑，5-氨基-4-氰基吡唑与甲酰胺环化得到4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，与溴素经溴代反应得到4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(18)，合成路线如下：

该工艺的缺点在于整个合成路线收率较低只有14％，溴化反应选择性差，不能达到工业应用的目的。

原研专利US2008108636最早的合成方法为：以4-苯氧基苯甲酸6为起始物，与二氯亚砜(SOCl₂)反应生成相应的酰氯后再与丙二腈钠盐反应得到化合物7，7与三甲基硅基重氮甲烷(TMSCH₂N₂)作用生成烯醇甲醚后再与水合肼成环得到化合物9，在高温条件下化合物9与甲酰胺环合生成吡唑并嘧啶杂环化合物VIII，合成路线如下：

该合成路线存在以下不足:1)制备过程中使用了TMSCH₂N₂，存在安全隐患；2)化合物9与甲酰胺的反应温度高达180℃以上，不利于工业生产。

片段A和B的C-N键不对称的形成可通过Mitsunobu反应或SN2取代反应实现，现有技术主要报道的方法有两种：

方法一、通过Mitsunobu反应实现的，如中国专利申请CN105859728B、CN103121999、专利WO2017163257都报道了中间体VIII与化合物10即(S)-2-(羟甲基)哌-1-甲酸叔丁酯在催化剂三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯下发生Mitsunobu反应得化合物X，但由于反应使用了大量偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，导致反应中产生大量副产物，后处理过程需要去除很多杂质，因此不是一个原子经济、绿色环保的工艺路线：