[发明专利]一种制备2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈的方法

说明书

本发明公开了一种制备2,3‑二氢‑1‑氧代‑1H‑茚‑4‑甲腈的方法包括将2‑氰基苄溴与丙二酸环(亚)异丙酯反应后，再过缩合、水解、脱羧，最后经付克酰基化而得到，本发明的方法简单、无氰化物污染环境、收率高。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种Ozanimod中间体2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈的制备方法。

背景技术

2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈(如下式I化合物)是制备药物Ozanimod的关键中间体，也是用于其它化合物的合成原料。

现有技术公开了几种制备2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈的方法，第一种方法：Journal of Organic Chemistry,52(8)：1381-96，1987；Journal of Organic Chemistry,49(22)：4226-37，1984等公开以2-溴苄溴为起始原料，在乙醇钠/乙醇溶液回流条件下，通过与丙二酸二乙酯缩合，然后再经过氢氧化钠水解，高温165℃脱羧，付克酰基化反应，最后与氰化亚铜或氰化锌反应制得2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈。

第二种方法：Organic Letters,15(23),6022-6025，2013公开以2-溴苄溴为起始原料，在冰水浴条件下和60％钠氢条件下，与丙二酸二乙酯缩合，然后再经过氢氧化钠水解，高温165℃脱羧，付克酰基化反应，最后与氰化亚铜或氰化锌反应制得2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈。

第三种方法：Journal of Organic Chemistry,11,884-892；2015报道的以2-溴苄苯甲醛为起始原料，在PhCOOH/Piperidine/PhMe条件下与丙二酸二乙酯缩合，再经硼氢化钠还原，氢氧化钠水解，高温165℃脱羧，付克酰基化反应，最后与氰化亚铜或氰化锌反应制得2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈。

(Chemistry-A European Journal,21(13),4975-4987；2015；WO2015066515公开以2-溴苄苯甲醛为起始原料，在AcOH/Benzene回流条件下，与丙二酸二乙酯缩合，然后经硼氢化钠还原，氢氧化钠水解，高温165℃脱羧，付克酰基化反应，最后与氰化亚铜或氰化锌反应制得2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈。

CN110003049A公开了一种制备4-氰基-1-茚酮的方法，包括将4-溴-1-茚酮加入反应溶剂中，反应浓度为0.5mol/L，加入铁氰化钾，催化剂，碱性条件，氮气置换，反应温度为100-150℃，反应完成。

上述合成方法中，氰基的引入主要是通过与氰化亚铜高温反应，所用到的氰化亚铜剧毒品，安全隐患大，同时，后处理产生大量的含有氰基的废水，环境污染严重。同时脱羧反应高温165℃，对设备要求严格，对工艺放大生产具有一定局限性。

发明内容

本发明的提供了一种新的制备式I所示化合物即2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈的方法，该方法包括将式(Ⅱ)2-氰基苄溴与和式(Ⅲ)丙二酸环(亚)异丙酯(以称“米氏酸”)反应后，再过缩合、水解、脱羧，最后经付克酰基化得到式I所示化化合物，

在一实施方案中，本发明的一种制备式I所示化合物的方法，具体包括以下步骤，

1)式(Ⅱ)2-氰基苄溴与式(Ⅲ)丙二酸环(亚)异丙酯在碱的存在下在溶剂中缩合反应得到式(Ⅳ)化合物；

2)将式(Ⅳ)化合物在酸或碱的存在下水解得到式(Ⅴ)化合物；

3)将式(Ⅴ)化合物在溶剂中加热脱羧得到式(Ⅵ)化合物；