[发明专利]一种CD44靶向和pH响应的载药纳米胶束及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种CD44靶向和pH响应的聚合物胶束及其制备方法和应用。所述聚合物为偶联CD44p的嵌段共聚物聚乙二醇‑羟乙基淀粉‑聚乳酸，其制备方法包括如下步骤：(1)制备带有pH敏感化学键的两亲性三嵌段聚合物聚乙二醇‑羟乙基淀粉‑聚乳酸的；(2)制备偶联靶向多肽CD44p的三嵌段聚合物CD44p‑聚乙二醇‑羟乙基淀粉‑聚乳酸。本发明还公开了空载药聚合物胶束及载药聚合物胶束的制备方法。本发明的聚合物胶束用于药物的逐级靶向递送，能够对肿瘤酸性微环境响应进而靶向CD44，提高了肿瘤的杀伤效果。

技术领域

本发明属于纳米材料领域，具体涉及一种能够响应肿瘤酸性微环境和靶向肿瘤细胞的载药纳米胶束及其制备方法和应用。

背景技术

根据2018年全球癌症统计数据显示，乳腺癌居全球女性癌症中发病和死亡率首位，发病率呈上升趋势及年轻化。目前，乳腺癌的治疗方法主要包括外科手术治疗、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗等，其中化疗仍然是大多数病人治疗方案的基石，然而，化疗也存在着诸多问题，主要是化疗的耐药和毒副作用，导致治疗失败和影响患者的生活质量。

近年来，各种纳米载体如脂质体、纳米囊泡逐渐运用在药物的使用靶向纳米载体运输化疗药物进行肿瘤的治疗。

为提高肿瘤治疗效率，减轻化疗毒副作用，急需开发一种具有特异性的有效杀伤肿瘤细胞的纳米药物。

发明内容

为了减少正常组织对纳米胶束的摄入，提高乳腺癌细胞对药物的摄取，降低毒副作用，本发明设计了具有靶向功能的纳米粒子，选取了CD44p靶向多肽，由于CD44在正常细胞的表达，开发的纳米胶束能够对肿瘤酸性微环境响应进而靶向CD44，从而提高对肿瘤的杀伤效果。

本发明所述CD44⁺靶向或CD44靶向是指：能够特异性识别表达CD44的细胞或组织。

第一方面，本发明选取羟乙基淀粉为主链，设计了偶联靶向多肽CD44p两亲性三嵌段共聚物。具体而言，本发明提供的聚合物具有如下式所示的结构：

其中，

每个R分别独立地选自羟基、羟乙基、靶向多肽CD44p、亲水嵌段聚乙二醇、疏水嵌段聚乳酸；每个R可以相同，也可以不同，且至少一个R代表靶向多肽CD44p，至少一个R代表亲水嵌段聚乙二醇，至少一个R代表疏水嵌段聚乳酸；

CD44p的序列为Cys-Phe-Asn-Leu-Pro-Ser-Arg-Pro-Leu-Leu-Arg；

x代表100～300之间的整数；优选150～250之间的整数。

作为本发明的优选方案，所述聚合物的结构式中，每个R分别独立地选自-OH、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂O-CD44p、其中：

n为聚乙二醇的聚合度，为大于2的整数；m为聚乳酸的聚合度，为大于2的整数。

作为本发明的优选方案，所述聚合物中，所述羟乙基淀粉的分子量为130000-200000Da，优选150000-180000Da，羟基取代度为0.4/0.5。

作为本发明的优选方案，所述聚合物中，所述聚乙二醇的分子量为2000-5000Da，优选3000-4000Da。

作为本发明的优选方案，所述聚合物中，所述聚乳酸的分子量为2000-5000Da，优选3000-4000Da。

作为本发明的优选方案，所述聚合物中，所述聚乙二醇和羟乙基淀粉之间通过pH敏感的化学键连接；优选地，所述pH敏感的化学键为缩醛键。

第二方面，本发明提供一种制备聚合物的方法，所述方法包括以下步骤：