[发明专利]泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法、由其制得的注射制剂

说明书

本发明公开了泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法、由其制得的注射制剂。制备方法包括：将泮托拉唑钠与辅料混合均匀后，冻干，冻干步骤包括预冻、第一次干燥、解析干燥，其中，第一次干燥包括将预冻产物抽真空，掺入氮气，升温至‑11～‑13℃，保持9‑11h；升温至‑4～‑6℃，保持3‑5h；快速升温至‑2～2℃，保温1‑2h；解析干燥包括快速升温至9‑11℃，保温时间2‑4h；再将温度升至28‑30℃，保持1‑3h；抽极限真空，继续保温。本发明提供的泮托拉唑钠冻干制剂具有稳定性好、杂质含量低的优点，制备方法冻干时间短。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法、由其制得的注射制剂。

背景技术

泮托拉唑钠(Pantoprazole Sodium)，化学名称为：5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-亚硫酰基-1H-苯并咪唑钠盐。临床用于十二指肠溃疡、胃溃疡、卓艾氏综合征以及缓解中至重度反流性食管炎，其优势在于治愈率高、治愈速度快。泮托拉唑钠的稳定性差，对光、热、氧、水等都很敏感，尤其在酸性条件时，其化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象，因而不适于制成注射用水剂，适合制成冻干粉针剂。

然而由于泮托拉唑钠性质极其不稳定，即使将其制备成冻干制剂，在运输、贮存过程中容易产生变色等质量问题。目前已公开多种泮托拉唑钠冻干制剂的制备方法，冻干过程中不同的冻干工艺对成品质量(例如冻干制剂的含水量、性状、复溶后溶液的澄清度与颜色、有关物质的成分等)有重要影响，并且一般冻干工艺需要通过长时间干燥来去除水份，耗时较长。

因此，需要开发一种泮托拉唑钠冻干制剂的制备方法，尤其是冻干工艺，制备得到稳定性好、复溶性好、水分和有关物质含量低的冻干制剂产品，同时缩短冻干时间。

发明内容

本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术泮托拉唑钠冻干制剂不稳定、冻干时间长的缺陷，而提供了一种泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法、由其制得的注射制剂。本发明提供的泮托拉唑钠冻干制剂具有稳定性好、复溶性好、杂质含量低的优点，所提供的制备方法具有冻干时间短的优点。

本发明通过以下方案解决上述技术问题。

泮托拉唑钠冻干制剂的制备方法，其步骤包括：将泮托拉唑钠与辅料混合均匀后，冻干，所述冻干包括以下步骤：

1)预冻：将温度降至-40～-45℃，保持2.5-3.5h，得预冻产物；

2)第一次干燥：将所述预冻产物抽真空，掺入氮气，升温至-11～-13℃，升温时间40-60min，保持9-11h；升温至-4～-6℃，升温时间50-70min，保持3-5h；以1.0-1.5℃/min的速度升温至-2～2℃，保温1-2h。

3)解析干燥：以0.9-1.1℃/min的速度升至9-11℃，保温时间2-4h；再经10-20min，将温度升至28-32℃，保持1-3h；抽极限真空，继续保温0.4-0.8h。

较佳地，所述泮托拉唑钠为泮托拉唑钠倍半水合物，分子式为C₁₆H₁₄F₂N₃NaO₄S·1.5H₂O。

较佳地，所述辅料包括稳定剂、pH调节剂和水；更佳地，所述稳定剂为供注射用的依地酸二钠，所述pH调节剂为氢氧化钠；所述的水为注射用水。

本发明中，所述混合均匀的操作为本领域常规的配液过程，较佳地包括如下步骤：

将注射用水的温度调节至30℃以下，通入氮气，依次加入依地酸二钠、氢氧化钠、泮托拉唑钠倍半水合物，补足余水，即可。